Pendahuluan
Spondiloartropati seronegatif merupakan sekelompok penyakit radang multisistem yang berkaitan satu sama lain.Sama halnya dengan penyakit reumatik lain, mereka dapat mengenai tulang belakang, sendi perifer dan struktur periartikuler atau ketiga-tiganya. Mereka juga menunjukkan manifestasi ekstra-artikuler yang khas seperti radang saluran cerna dan saluran urogenital baik akut maupun kronik, radang mata anterior, lesi psoriatik kulit dan kuku dan – kadang-kadang – lesi pada sistem hantaran jantung, pangkal aorta dan apeks paru. Jadi, secara ringkas gambaran klinisnya ialah kelainan aksial, artikuler, ekstra-artikuler dan entesitis. Sebagian besar penyakit ini menunjukkan peningkatan prevalensi pada individu yang memiliki HLA-B27.
Penyakit yang termasuk dalam kelompok spondiloartropati seronegatif ini ialah spondilitis ankilosa, artritis reaktif, spondilitis dan artritis perifer berkaitan dengan psoriasis atau penyakit radang usus, spondiloartropati juvenile onset dan beragam kelainan yang sukar diklasifikasikan yang sering disebut sebagai undifferentiatied spondyloarthropathy atau spondyloarthropathy. Pada kesempatan kali ini, kita akan meninjau sebagian aspek spondiloartropati seronegatif, yaitu gambaran klinis dan penatalaksanaannya.
Kriteria Klasifikasi Spondiloartropati
(The European Spondyloarthropathy Study Group, 1991)
Nyeri tulang belakang inflamatif atau sinovitis
Asimetris
atau
Terutama pada ekstremitas bawah
dan satu atau lebih dari yang berikut ini :
- Riwayat keluarga positif
- Psoriasis
- Penyakit radang usus
- Uretritis, serfisitis atau diare akut dalam jangka 1 bulan sebelum artritis.
- Nyeri bokong berpindah-pindah antara glutea kanan dan kiri.
- Enteropati
- Sakroiliitis
Batasan variabel yang dipakai dalam kriteria diatas
1. Nyeri tulang belakang inflamatif : Riwayat atau keluhan sekarang berupa nyeri tulang belakang pada daerah pinggang, punggung atau leher yang paling sedikit memiliki 4 dari 5 sifat berikut ini:
a. Onset dibawah usia 45 tahun.
b. Onset samar-samar.
c. Membaik dengan latihan.
d. Berkaitan dengan kaku pagi hari.
e. Paling sedikit sudah berjalan 3 bulan.
2. Sinovitis : Artritis asimetris baik dahulu maupun sekarang, atau artritis yang terutama mengenai ekstremitas bawah.
3. Riwayat keluarga positif : Terdapat pada kerabat 1st degree atau 2nd degree salah satu dari yang berikut ini :
a. Spondilitis ankilosa.
b. Psoriasis.
c. Uveitis akut.
d. Artritis reaktif.
e. Penyakit radang usus.
4. Psoriasis: Psoriasis baik dahulu maupun sekarang yang didiagnosis oleh dokter.
5. Penyakit radang usus: Penyakit Crohn atau kolitis ulseratifa baik dahulu maupun sekarang, yang didiagnosis oleh dokter dan dipastikan melalui pemeriksaan radiologis atau endoskopi.
6. Nyeri bokong berpindah-pindah: Nyeri yang berpindah-pindah antara daerah gluteus kiri dan kanan, baik dahulu maupun sekarang.
7. Entesopati: Nyeri spontan atau nyeri pada pemeriksaan pada tempat insersi tendo Achilles atau fasia plantaris, baik dahulu maupun sekarang.
8. Diare akut: Episode diare yang terjadi dalam waktu 1 bulan sebelum timbul artritis.
9. Uretritis: Uretritis atau serfisitis non-gonokokus yang terjadi dalam waktu 1 bulan sebelum timbul artritis.
10. Sakroiliitis: Derajat 2-4 bilateral atau derajat 3-4 unilateral, berdasarkan kriteria radiologis (0 = normal, 1 = possible, 2 = minimal, 3 = moderate, 4 = ankylosis).
Klasifikasi diatas mempunyai sensitifitas 78.4% dan spesifisitas 89.6%. Jika bukti sakroiliitis melalui pemeriksaan radiologis dimasukkan, sensitifitas bertambah menjadi 87.0% dengan sedikit penurunan spesifisitas menjadi 86.7 %.
Spondilitis Ankilosa (SA)
Prevalensi SA pada ras kulit putih di Amerika diperkirakan 0.1-0.2%. Pada studi populasi di Belanda dan Australia, 1-2% individu dewasa yang memiliki HLA-B27 menderita SA. Dilain pihak, pada keluarga penderita SA, 10-20% first degree relative dewasa yang memiliki HLA-B27 juga menderita SA. Concordance rate SA pada kembar identik diperkirakan sekitar <60%. Data epidemiologi ini menunjukkan bahwa faktor genetik dan lingkungan memegang peranan pada patogenesis penyakit ini.
Keluhan biasanya dimulai pada akhir usia remaja atau permulaan usia dewasa. Jarang ditemukan awitan setelah usia 45 tahun. Penderita pria lebih banyak daripada wanita (3:1). Perjalanan penyakit pada wanita relatif lebih lambat. Gejala klinis SA dapat dikelompokkan dalam 2 golongan besar, yaitu gejala skeletal dan ekstra-skeletal.
Gejala skeletal
1. Artritis aksial : sakroiliitis dan spondilitis.
2. Artritis sendi panggul dan bahu.
3. Artritis perifer.
4. Lain-lain : entesitis, osteoporosis, fraktur tulang belakang, spondilodiskitis, pseudoartrosis.
Gejala ekstra-skeletal
1. Mata : iritis akut.
2. Jantung dan aorta asendens.
3. Paru-paru : fibrosis apeks.
4. Sindroma kauda ekuina.
5. Amiloidosis.
Manifestasi skeletal
Keluhan pinggang merupakan keluhan pertama pada ±75% penderita SA. Awitan biasanya samar-samar, tumpul, sulit dilokalisir dan terasa dalam didaerah glutea atau sakroiliaka. Nyeri pada tahap ini dapat cukup berat dan diperberat oleh batuk, bersin atau gerakan memutar pinggang secara tiba-tiba. Mula-mula mungkin unilateral dan intermiten, tetapi dalam beberapa bulan menjadi bilateral dan menetap. Pada sebagian penderita, nyeri dan kaku terdapat didaerah lumbal, bukan daerah glutea. Nyeri dan kaku pinggang cenderung memburuk setelah periode inaktifitas yang lama, malam hari atau pagi hari. Penderita mengalami kesulitan turun dari tempat tidur. Setelah beraktifitas, nyeri pinggang cenderung berkurang. Adanya SA harus dicurigai jika pada anamnesis terdapat hal-hal sebagai berikut :
nyeri dan kaku pinggang dengan awitan samar-samar, awitan sebelum usia 40 tahun, keluhan menetap lebih dari 3 bulan, keluhan pinggang bertambah berat di pagi hari atau setelah inaktifitas, keluhan berkurang setelah aktifitas.
Beberapa penderita mungkin mengemukakan keluhan konstitusional ringan seperti anoreksia, malaise, penurunan berat badan, demam ringan terutama pada SA juvenile onset.
Entesitis dapat mengakibatkan nyeri tulang ekstra-artikuler atau juxta-artikuler yang boleh jadi merupakan keluhan utama pada beberapa penderita. Dapat ditemukan pada costosternal junction, prosesus spinosus, krista iliaka, trokhanter mayor, tuberositas ischii, tendo Achilles dsb.
Manifestasi ekstra-skeletal.
Uveitis anterior akut merupakan manifestasi ekstra-skeletal SA yang paling sering Kejadian ini terdapat pada 25-30% penderita selama perjalanan penyakit. Keterlibatan kardiovaskuler dapat ditemukan pada beberapa penderita, biasanya penderita SA yang berat dan lama disertai gejala sendi perifer. Aortitis aorta asenden dengan akibat fibrosis dapat menyebabkan dilatasi cincin aorta sehingga terjadi insufisiensi aorta.
Artritis Reaktif
Artritis reaktif yang khas ialah dimulai mendadak 2-4 minggu setelah infeksi alat kelamin atau serangan gastroenteritis. Tetapi infeksi alat kelamin sering tanpa keluhan. Kebanyakan kasus endemik ditemukan pada pria muda (rasio pria/wanita adalah 9:1) dan diyakini merupakan akibat infeksi kelamin, sedangkan kasus yang timbul setelah infeksi saluran cerna melalui makanan ditemukan sama banyak pada pria dan wanita.
Uretritis non-gonokokus – jika ada – biasanya merupakan manifestasi pertama dan timbul baik pada bentuk pasca-venereal maupun pasca-enterik. Yang paling khas pada pria ialah disuria ringan dan sekret uretra yang mukopurulen. Wanita mungkin merasakan disuria, sekret pervaginam dan serfisitis purulenta dan atau vaginitis.
Konyungtifis – jika ada – biasanya bersama-sama dengan uretritis atau beberapa hari sesudahnya. Karena keluhan dan gejala biasanya ringan dan singkat, penderita perlu ditanya tentang ada tidaknya sekret mata pada pagi hari yang merupakan akibat radang ringan pada mata. Uveitis anterior akut (iritis) – khas mengenai satu mata – timbul lebih kemudian daripada konyungtifitis atau sebagai pengganti konyungtifitis dan ditandai oleh mata merah, nyeri dan fotofobi.
Yang khas pada manifestasi sendi ialah timbul kemudian, sering setelah radang uretra dan mata mereda. Pada kasus yang timbul setelah gastroenteritis, keluhan saluran cerna biasanya telah menghilang 1-3 minggu sebelumnya dan hasil biakan organisme patogen penyebab dari tinja negatif. Artritis yang ditemukan bersifat asimetris, oligo-artikuler, rata-rata mengenai 4 sendi. Lebih sering mengenai sendi pada ekstremitas bawah daripada ekstremitas atas. Pada sendi yang terkena terdapat tanda radang yang jelas.
Gejala khas yang lain ialah entesitis atau entesopati (Entesis = tempat insersi tendo, ligamen atau fasia pada tulang). Paling sering ditemukan pada aponeurosis plantaris dan tendo Achilles, sehingga menimbulkan heel pain yang merupakan kelainan yang paling mengganggu pada penyakit ini.
Nyeri tulang belakang dan nyeri bokong merupakan keluhan yang cukup sering ditemukan, pada ± 50 % kasus.
Beberapa kelainan mukokutan dan visera membedakan sindroma Reiter dari penyakit lain, misalnya keratoderma blenorhagika dan balanitis sirsinata. Kelainan ekstra-artikuler lain misalnya aortitis, amiloidosis dan gejala neurologis seperti neuritis perifer.
Artritis Enteropatik
Artritis perifer ditemukan pada 10-20% penderita penyakit Crohn atau kolitis ulseratifa. Tidak jarang, artritis perifer dengan atau tanpa manifestasi ekstra-artikuler lain merupakan keluhan pertama pada penyakit radang usus (IBD = inflammatory bowel disease), terutama penyakit Crohn. IBD paling sering mengenai anak-anak dan dewasa muda, baik pria maupun wanita. Gambaran yang khas ialah artritis atau artralgia yang berpindah-pindah. Paling sering mengenai lutut, pergelangan kaki dan sendi-sendi pada kaki. Dapat ditemukan efusi pada sendi besar, terutama pada lutut. Artritis perifer mencerminkan aktifitas IBD; menghilang jika radang usus diobati.
Artritis spinal terutama sakroiliaka atau spondilitis yang berat terjadi pada ±10% IBD dan sering tanpa keluhan. Pria lebih sering daripada wanita (3:1). Keluhan, gejala dan gambaran radiologis spondilitis yang berkaitan dengan IBD tidak dapat dibedakan dari spondilitis ankilosa idiopatik, kecuali HLA-B27 yang lebih jarang.
Manifestasi ekstra-artikuler IBD juga mencerminkan penyakit yang aktif dan cenderung timbul pada waktu yang bersamaan dengan artritis perifer. Komplikasi kulit yang paling sering pada penyakit Crohn ialah eritema nodosum, sedangkan pada kolitis ulseratifa berupa pioderma gangrenosum. Dapat juga ditemukan ulkus pada mulut, uveitis anterior akut dan demam serta penurunan berat badan pada kedua-duanya.
Artritis Psoriatika
Gambaran klinis artropati yang berkaitan dengan psoriasis merupakan gabungan antara artritis reumatoid dan spondiloartropati seronegatif. Variasi gambaran klinis artritis psoariatik sangat luas. Dari segi diagnosis dan pengobatan, penderita dapat dibagi dalam tiga kelompok :
1. Monoartritis atau oligoartritis asimetris: 30-50%.
2. Poliartritis, sering simetris sehingga mirip dengan artritis reumatoid : 30 - 50 %.
3. Terutama mengenai sendi aksial (spondilitis, sakroiliitis dan atau artritis sendi panggul dan bahu yang menyerupai spondilitis ankilosa) dengan atau tanpa kelainan sendi perifer : 5%.
Terkenanya sendi DIP (prevalensi 25%), artritis mutilans (5%), sakroiliitis (35%) dan spondilitis (30%) dapat ditemukan pada setiap kelompok ini. Perubahan gambaran klinis dari satu bentuk ke bentuk lain tidak jarang terjadi sehingga menghasilkan gambaran klinis yang sangat heterogen.
Pada sekitar 70% penderita, psoriasis timbul bertahun-tahun sebelum artritis, atau timbul bersamaan dengan artritis (15%). Walaupun onset artritis biasanya samar-samar, pada 1/3 kasus onsetnya akut. Jarang terdapat gejala konstitusional. Pada sebagian kecil penderita dewasa (15%) - lebih sering pada anak-anak - artritis timbul sebelum terdapat perubahan pada kulit atau kuku (artritis sine psoriasis). Kebanyakan penderita mempunyai riwayat psoriasis atau gambaran klinis tertentu pada anggota keluarga yang lain, sehingga dapat membantu diagnosis.
a. Oligoartritis atau monoartritis
Manifestasi awal yang paling sering, ditemukan pada 2/3 kasus ialah oligoartritis atau monoartritis yang mirip dengan artritis perifer pada spondiloartropati lain. Pada 1/3 - 1/2 penderita ini, artritis akan berkembang menjadi poliartritis simetris yang sulit dibedakan dari artritis reumatoid.
Oligoartritis yang klasik mengenai sendi besar, misalnya sendi lutut dengan 1 atau 2 sendi interfalang dan daktilitis salah satu jari tangan atau jari kaki. Pada beberapa kasus artritis timbul setelah trauma. Jika pada anamnesis didapatkan riwayat psoriasis pada keluarga, pencarian psoriasis pada daerah yang tersembunyi (kulit kepala, umbilikus dan daerah perianal) disertai kelainan radiologis yang khas akan menghasilkan bukti penting untuk diagnosis yang tepat. Lesi psoriatik mungkin terbatas pada 1 atau 2 daerah yang tidak luas dengan atau tanpa terkenanya kuku. Terkenanya sendi DIP merupakan tanda yang khas dan hampir selalu berkaitan dengan perubahan psoriatik pada kuku.
b. Poliartritis
Poliartritis simetris yang mengenai sendi kecil pada tangan dan kaki, pergelangan tangan, pergelangan kaki, lutut dan siku merupakan pola artritis psoriatik yang paling sering. Artritis mungkin sukar dibedakan dari artritis reumatoid, tetapi sendi DIP lebih sering terkena dan terdapat kecenderungan ankilosis tulang pada sendi PIP dan DIP yang mengakibatkan deformitas claw atau paddle pada tangan. Penderita dengan poliartritis simetris dan psoriasis tetapi tanpa gambaran klinis (daktilitis, entesitis, terkenanya sendi DIP atau sakroiliaka) atau radiologis yang khas serta faktor reumatoidnya positif mungkin secara bersamaan juga menderita artritis reumatoid.
c. Artritis mutilans
Artritis mutilans akibat osteolisis tulang jari dan tulang metakarpal (jarang pada kaki) jarang, tetapi jika ada merupakan gambaran yang sangat karakteristik untuk artritis psoriatika. Kelainan ini mengakibatkan timbulnya jari teleskop, ditemukan pada 5 % kasus.
d. Kelainan sendi aksial
Kelainan sendi aksial dapat terjadi pada penderita artritis perifer yang faktor reumatoidnya negatif dan sering asimtomatik. Pria dan wanita sama kemungkinan terkenanya. Biasanya timbul beberapa tahun setelah artritis perifer. Keluhan low back pain inflamatif atau nyeri dada mungkin tidak ada atau minimal meskipun kelainan radiologis tampak lanjut.
e. Manifestasi lain
Peradangan pada tempat melekatnya tendo dan ligamen pada tulang (entesitis) sebuah gambaran yang karakteristik untuk spondiloartropati sering ditemukan terutama pada insersi tendo Achilles dan fasia plantaris pada kalkaneus. Entesopati cenderung lebih sering terjadi pada bentuk oligoartritis. Konyungtifitis tidak jarang, ditemukan pada 1/3 kasus. Sebagaimana halnya dengan spondilitis ankilosa, komplikasi seperti insufisiensi aorta, uveitis, fibrosis paru yang mengenai lobus superior dan amiloidosis dapat terjadi tetapi jarang.
Lesi psoriatik yang khas berupa plak kemerahan yang berbatas tegas disertai sisik seperti perak yang tampak jelas. Ditemukan pada permukaan ekstensor siku, lutut, kulit kepala, telinga dan daerah presakral.
Dapat juga ditemukan pada bagian tubuh yang lain seperti telapak tangan dan kaki, bagian fleksor, pinggang bawah, batas rambut, perineum dan genitalia. Ukurannya bervariasi, berkisar dari 1 mm atau kurang pada psoriasis akut awal sampai beberapa sentimeter pada penyakit yang well-established.
Terkenanya kuku merupakan satu-satunya gambaran klinis untuk mengetahui penderita psoriasis mana yang mungkin akan mengalami artritis. Kelainan kuku dapat berupa pitting, onikolisis (terlepasnya kuku dari nail-bed), depresi melintang (ridging) dan keretakan, keratosis subungual, warna kuning-kecoklatan (oil drop sign) dan leukonychia dengan permukaan yang kasar. Tidak ada kelainan kuku yang spesifik untuk artritis psoriatik. Meskipun pitting tidak jarang pada orang normal, multipel pit (biasanya lebih dari 20) pada satu kuku pada jari yang mengalami daktilitis atau peradangan sendi DIP dianggap khas untuk artritis psoriatik.
Penatalaksanaan
Penanganan spondiloartropati seronegatif lebih ditujukan terhadap keluhan/gejala klinis daripada terhadap diagnosis yang spesifik. Dalam garis besar, pelaksanaannya mencakup terapi fisik dan latihan untuk mempertahankan mobilitas dan postur, obat anti-inflamasi non-steroid (OAINS) untuk mengatasi keluhan (terapi simtomatik) dan edukasi untuk menjamin kesinambungan progam latihan. Kebanyakan penderita spondiloartropati dengan penyakit yang ringan memberikan respon yang baik terhadap pengobatan dengan latihan yang teratur dan fisioterapi. Radang yang menetap pada 1 atau 2 sendi sering membaik dengan suntikan steroid lokal. Entesitis biasanya diobati dengan kombinasi fisioterapi dan OAINS. Entesitis juga memberikan respon terhadap suntikan steroid lokal, walaupun pada tempat-tempat tertentu tindakan ini tidak dilakukan secara rutin karena risiko ruptur tendo.
Penderita dengan penyakit yang berat sering memerlukan kombinasi OAINS dengan disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), yang juga digunakan pada artritis reumatoid. Sulfasalazin, metotreksat dan azatiofrin merupakan preparat yang paling sering dipakai dan bermanfaat pada artritis yang berkaitan dengan spondiloartropati, tetapi belum terbukti bermanfaat terhadap tulang belakang atau sendi sakroiliaka.
Antibiotika telah terbukti bermanfaat pada sindroma Reiter/artritis reaktif jika bakteri pencetus artritis ialah Chlamydia (paling sering ditemukan pada traktus urogenitalis). Sayangnya, antibiotik tampaknya tidak berguna dalam pengobatan artritis reaktif yang dicetuskan oleh bakteri dari usus atau pada spondiloartropati lain.
Walaupun pengobatan spondiloartropati dengan anti-TNF belum disetujui, penelitian awal menunjukkan efek yang baik terhadap keluhan artritis perifer dan tulang belakang. Preparat yang sedang diteliti ialah Infliximab dan Etanercept. Juga telah dimulai penelitian tentang peranan bisfosfonat, yang mungkin mempunyai manfaat ganda dalam pengobatan spondiloartropati. Bisfosfonat biasanya digunakan dalam pengobatan osteoporosis, sedangkan osteoporosis sering terjadi pada spondiloartropati aktif. Efek lain yang menguntungkan diharapkan berkaitan dengan efek anti-inflamasi bisfosfonat. Preparat yang dipakai ialah Pamidronat. Obat lain yang juga sedang dalam penelitian ialah Thalidomid.
Daftar Pustaka
1. Khan MA : An overview of Clinical Spectrum and Heterogeneity of Spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin North Amer 18:1, 1-10, Febr 1992.
2. Arnett FC : Ankylosing Spondylitis. Dalam Koopman WJ (Ed.) Arthritis and Allied Conditions – A Textbook of Rheumatology. 14th ed., Philadelphia, Williams and Wilkins, 2001.
3. Arnett FC : Reactive arthritis (Reiter’s syndrome) and Enteropathic arthritis. Dalam Klippel JH (Ed.) Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed, Arthr Foundation, Atlanta, GA, 1997.
4. Rahman MU, Hudson AP, Schumacher Jr HR : Chlamydia and Reiter’s syndrome (Reactive arthritis). Rheum Dis Clin North Amer 18:1, 67-79, Febr 1992.
5. Rosenbaum JT : Acute Anterior Uveitis and Spondyloarthropathies. Rheum Dis Clin North Amer 18:1, 143-151, Febr 1992.
6. Boumpas DT, Tassiulas IO : Psoriatic Arthritis. Dalam Klippel JH (Ed.) Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed, Arthr Foundation, Atlanta, GA, 1997.
7. Gladman DD : Psoriatic Arthritis : Recent Advances in Pathogenesis and Treatment. Rheum Dis Clin North Amer 18:1, 247-256, Febr 1992.
8. Jackson CG, Clegg DO : The Seronegative Spondyloarthropathies (Ankylosing Spondylitis, Reactive Arthritis, Psoriatic Arthritis). Dalam Weisman MH et al (Eds.) Treatment of the Rheumatic Diseases. Companion to Kelley’s Textbook of Rheumatology. 2nd ed., Philadelphia, WB Saunders Co., 2001.
9. Khan MA : Ankylosing Spondylitis. Dalam Klippel JH (Ed.) Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed, Arthr Foundation, Atlanta, GA, 1997.
10. Inman RD : Treatment of Seronegative Spondyloarthropathy. Dalam Klippel JH (Ed.) Primer on the Rheumatic Diseases. 11th ed, Arthr Foundation, Atlanta, GA, 1997.
Rabu, 16 Desember 2009
Hubungan Infeksi Usus dan Artritis
Patologi usus telah lama dikenal berhubungan dengan manifestasi klinis artritis. Sejak tahun 1500an telah dilaporkan pasien-pasien yang menderita kombinasi artritis dan uretritis, khususnya setelah mengalami gangguan disenteri. Pada tahun 1922 kolektomi telah dianjurkan sebagai manajemen penyakit artritis reumatoid, dan pada waktu itu telah diperkirakan bahwa kolitis ulseratif kronik bersangkut-paut dengan artritis perifer . Gangguan peradangan gastrointestinal sering berkaitan dengan spondiloartropati. Konsep spondiloartropati yang diperkenalkan oleh Wright dan Moll pada tahun 1976 telah memicu penelitian lebih lanjut mengenai hubungan antara peradangan usus dan artritis .
Hasil pemeriksaan ileokolonoskopi menunjukkan bahwa inflamasi usus ditemukan pada 60% penderita spondilitis ankilosing, 90% artritis reaktif enterogenik, 20% artritis urogenital, 66% uveitis anterior akut, dan 16% artritis psoriatik . Gambaran klinis penyakit-penyakit tersebut memiliki kemiripan satu dengan yang lain, dan mungkin saling tumpang tindih.
Gambaran klinis penyakit-penyakit spondiloartropati:
- Spondilitis ankilosing: penyakit inflamasi spinal mengenai skeleton aksial, sering dimulai dari sendi sakroiliaka dan mungkin pula sendi-sendi spinal di kranialnya serta sendi ekstraspinal, mungkin disertai gejala-gejala ekstraartikuler seperti iritis, anemia dan aortitis. Spondilitis ankilosing ditandai dengan kekakuan sendi dan ligamen yang progresif, dengan perubahan-perubahan erosive dan ankilosis fibrous yang bersifat kronis.
- Sindroma Reiter: kombinasi artritis, conjunctivitis dan urethritis (atau disenteri) diduga sebagai reaksi terhadap infeksi di organ-organ yang bukan persendian. Bakteri yang paling sering menyebabkan sindroma Reiter adalah: Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter atau patogen urogenital/post venereal misalnya Chlamydia dan Ureaplasma
- Artritis enteropatik: dua jenis gangguan peradangan di usus yang dikenal sebagai penyakit Crohn dan kolitis ulseratif, jika disertai artritis dan spondilitis dinamakan artritis enteropatik.
- Artritis psoriatik: suatu artropati peradangan yang terjadi pada individu yang mengalami gangguan psoriasis. Beberapa di antara mereka menderita artritis yang progresif, erosif dan sangat membatasi gerakan sendi, pada umumnya di jari-jari, tetapi dapat pula sendi-sendi lain termasuk tungkai dan tulang belakang.
LATAR BELAKANG GENETIK
Agregasi penyakit Crohn dan kolitis ulseratif di antara para anggauta keluarga telah dikenal sejak lama. Kajian genetik menunjukkan bahwa individu dengan HLA-B27 yang menderita peradangan gastrointestinal memiliki risiko lebih tinggi untuk menderita spondiloartropati, walaupun dalam aspek patogenesis HLA-B27 mungkin berdiri sendiri, atau mungkin pula karena mimikri molekuler. Persentase HLA-B27 di antara penyakit-penyakit dalam kelompok spondiloartropati dapat bervariasi, khususnya pada artropati psoriatic dan intestinal relatif lebih rendah dibandingkan jenis-jenis penyakit yang lain (Tabel 1). HLA-B27 mempengaruhi lokasi lesi artritis, apakah perifer atau aksial.
Tabel 1. Persentase HLA-B27 dalam penyakit-penyakit spondiloartropati
Penyakit Persentase HLA-B27
Ankylosing Spondylitis 90%
Reiter Syndrome 90%
Psoriatic arthropathy 20%, tetapi 50% dengan Sacroiliitis
Intestinal arthropathy 5% tetapi 50% dengan Sacroiliitis
Juvenile Ankylosing Spondylitis 90%
Reactive arthropathy 90%
INFEKSI BAKTERI
Artritis dapat terjadi setelah infeksi oleh mikroorganisme tertentu. Kondisi tersebut dinamakan artritis postenterik reaktif, yang merupakan subset dari spondiloartropati. Namun,pada sebagian besar kasus, mikroorganisme yang merupakan penyebab penyakit tersebut tidak dapat ditemukan. Kejadian infeksi beberapa minggu lebih awal, sebelum munculnya gejala-gejala artritis.
Jenis-jenis bakteri yang sering mengakibatkan artritis reaktif meliputi: S. flexneri, S. typhimurium, S. enteritidis, Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis dan C. jejuni. Upaya untuk mengisolasi bakteri dari cairan sendi penderita artritis postenterik reaktif belum pernah berhasil. Demikian pula, deteksi DNA (polymerase chain reaction) sebagai teknik diagnosis yang sensitif selalu gagal mengidentifikasi DNA bakteri, kecuali Chlamydia.
Semua bakteri yang berkaitan dengan artritis postenterik tersebut memiliki beberapa karakteristik yang sama:
- Menyebabkan ulserasi mukosa
- Antibodi terhadap bakteri tersebut disintesa di mukosa
- Semua bakteri mempunyai kandungan lipopolisakarida di dinding luar membran sel
- Semua bakteri hidup di dalam sel sehingga mengakibatkan infeksi persisten
- Respons T sel lebih lemah di antara para pasien spondiloartropati
- Chlamydia, Yersinia dan Salmonella, dapat menginfeksi sel-sel epithelial dan makrofag
Melalui deteksi antigen dari biopsi sinovia atau cairan sinovial dapat ditemukan bahan antigenik yang berasal dari Y. enterocolitica, S. enteritidis, S. typhimurium dan C. trachomatis. Diperkirakan bahwa bakteremia bukan hal yang esensial untuk memicu terjadinya artritis. Gejala-gejala artritis postenterik menyerupai sindrom Reiter, yakni oligoartritis yang muncul tiba-tiba, pada umumnya di lutut dan pergelangan kaki. Gejala demam sering menyertai artritis tersebut. Gejala-gejala enteritis hanya bersifat ringan atau bahkan tidak muncul.
Manifestasi penyakit merupakan interaksi antara faktor genetik dan jenis bakteri. HLA-B27 meninggikan risiko menderita semua bentuk artritis reaktif, sampai 50 kali lipat dibandingkan individu yang bukan HLA-B27. Namun, artritis karena Yersinia justru lebih sering diderita oleh mereka dengan HLA-B27 negatip.
Peran Klebsiella dalam patogenesis spondilitis ankilosing tercermin dari beberapa temuan:
- Pada waktu intensitas rasa sakit artritis meningkat, lebih banyak Klebsiella ditemukan di dalam feses
- Diet rendah tepung (low starch diet) meringankan gejala artritis, karena tepung merupakan media tempat Klebsiella dapat tumbuh dengan pesat
- Pengobatan dengan minocyline dapat menekan gejala artritis
- Ada dua molekul permukaan bakteri Klebsiella yang sesuai dengan HLA-B27, antigen yang terkait dengan artritis reaktif.
Bakteri-bakteri penyebab artritis reaktif mungkin memiliki antigen yang sangat conserved, misalnya molekul hsp60 sebagai antigen T sel yang imunodominan . Respons imun yang tidak efektif (misalnya produksi TNF-alpha yang rendah) diduga berperan dalam patogenesis artritis reaktif. HLA-B27, walaupun tidak mutlak, diduga berperan sebagai molekul yang mempresentasikan antigen artritogenik yang belum diketahui.
PATOGENESIS SPONDILOARTROPATI
Bagaimana infeksi gastrointestinal dapat mengakibatkan artritis dapat dijelaskan berdasarkan terbentuknya kompleks imun di dalam peredaran darah dan deposisi bahan antigenik di persendian (Gambar 2) . Di samping mukosa usus, kulit mungkin pula berperan sebagai pintu masuk antigen bakteri (misalnya Streptococcus) sebagai penyebab artritis reaktif. Hanya sekitar 16% penderita artritis psoriatik yang mengalami lesi di usus, lebih rendah dibandingkan jenis artritis reaktif yang lain. HLA-B27 ditemukan lebih tinggi di antara penderita artritis psoriatik, khususnya subtype Bw62 , menunjukkan mekanisme imungenetik yang serupa dengan jenis-jenis artritis reaktif pada umumnya. Mukosa urethra dan conjuntiva mungkin pula menjadi pintu antigen bakteri, misalnya sebagai akibat infeksi Chlamydia.
Begitu mikroorganisme telah dikenali oleh sistem imun, makrofag menganggapnya sebagai benda asing dan melakukan fagositosis sehingga bakteri yang bersangkutan masuk ke dalam sel. Makrofag memproses mikroorganisme dengan ensim-ensim dan menampilkan partikel-partikel di permukaan sel, sehingga limfosit T dapat mengenali partikel-partikel tersebut dan mengawali serangkaian kejadian-kejadian imun. Walaupun mikroorganisme telah dihancurkan, tetapi antigen-antigen yang berasal darinya masih terus ditampilkan, atau mungkin ditampilkan kembali setelah reinfeksi, sehingga mengakibatkan reaktivasi respons imun. Setiap infeksi membentuk T sel memory yang dapat melipatgandakan respons terhadap reinfeksi. Persistensi respons imun dapat diakibatkan oleh infeksi yang tersembunyi, mungkin di dalam makrofag oleh bakteri yang tidak diketahui. Bakteri yang tinggal di dalam sel makrofag terlindung dari mekanisme pertahanan dan tidak dapat disingkirkan. Oleh karenanya sistem imun selalu mengenali adanya benda asing, berusaha memberikan respons agresif, tetapi tidak efektif. Pemaparan antigen bakteri tersebut mengakibatkan masalah autoimun sebagai akibat mimikri molekuler. Sistem imun mengarahkan reaksi terhadap jaringan badan sendiri.Pada keadaan fisiologis, sel-sel di usus secara selektif mengaktifkan T sel supresor CD8+ sebagai respons terhadap inflamasi. Pada pasien dengan penyakit peradangan usus (IBD atau inflammatory bowel disease) sel-sel usus secara selektif memicu peningkatan T sel helper CD4+. Ada dua jenis utama respons T sel helper yang mengakibatkan inflamasi di mukosa usus:
- Respons Th1 yang mengaktifkan interleukin (IL-2) dan interferon (IFN-gamma) dengan akibat hepersensitivitas tertunda (delayed hypersensitivity) dan reaksi imunitas seluler
- Respons Th2 yang mengaktifkan IL-4, IL-5, IL-6, dan IL-10 yang menimbulkan respons antibodi dan reaksi imunitas humoral
Jenis respons imunologis ini juga dipengaruhi oleh faktor genetik. Penderita dengan penyakit Crohn cenderung memberikan reaksi Th1 berlebihan dan sebaliknya penderita kolitis ulseratif cenderung menunjukkan reaksi Th2.
MANAJEMEN PENYAKIT SPONDILOARTROPATI
Pengobatan penyakit spondiloartropati mengacu pada jenis-jenis penyakit spesifik, yakni:
- Pengobatan spondilitis ankilosing meliputi NSAID (indomethacin sebagai obat terpilih dengan dosis awal 25 mg per oral tiga kali sehari, dapat dinaikkan sampai 50 mg, atau obat lain seperti naproxen dan sulindac). Aspirin pada umumnya tidak efektif. Sulfasalazine 2g sampai 3 g per oral empat kali sehari, khususnya untuk sendi perifer.
- Pengobatan penyakit Reiter meliputi: NSAID (indomethacin 25 mg per oral tiga kali per hari dan dapat dinaikkan sampai 50 mg). Pengobatan dengan golongan tetrasiklin selama 3 bulan dapat mempercepat penyembuhan gejala-gejala penyakit berkaitan dengan bakteri Chlamydia. Obat imunosupresif, seperti methotrexate atau azathioprine mungkin bermanfaat.
- Pengobatan artritis psoriatik meliputi: NSAID, latihan fisik, penyuluhan kesehatan dan pengendalian psoriasis. Obat-obat yang lain meliputi methotrexate, antimalarial, dan sulfasalazine.
- Pengobatan artritis enteropatik meliputi obat-obat maintenance, misalnya aminosalisilat, 6-MP dan azathioprine untuk kolitis ulseratif. Obat-obat induktif untuk kolitis ulseratif meliputi aminosalisilat, steroid dan siklosporin. Pada penyakit Crohn, obat-obat induktif meliputi aminosalisilat, antibiotik (metronidazole, ciprofloxacin, clarithromycin), kortikosteroid, dan infliximab (antitumor necrosis factor-alpha).
Peran antibiotik yang ditujukan bagi mikroorganisme usus dalam pengobatan spondiloartropati menunjukkan bahwa infeksi usus merupakan faktor yang penting dalam patogenesis dan perjalanan penyakit.
KEPUSTAKAAN
1. Klippel JH dan Dieppe PA, 1994. Rheumatology, St Louis:Mosby
2. Wright W dan JMH Moll, 1976. Seronegative polyarthritis, Amsterdam:North Holland Publishing Company.
3. Porzio V, G Biasi, A Corrado, M De Santi, C Vindigni, S Viti, PF Bayeli, R Marcolongo. 1997. Intestinal and ultrastruktural inflammatory changes in spondyloarthropathy and rheumatoid arthritis, Scand J Rheumatol 26(2):92-98.
4. Ebringer A, C Wilson. 1996. The use of low-starch diet in the treatment of patients suffering from ankylosing spondylitis, Clinical Rheumatology 15(S):62-66.
5. Sieper J, J Braun, GH Kingsley 2000. Report on the fourth international workshop on reactive arthritis, Arthritis Rheum 43(4):720-734.
6. Kelley WN, S Ruddy, ED Harris, CB Sledge, 1997. Textbook of rheumatology, 5th ed, Philadelphia:WB Saunders.
7. Schatteman L, H mielants, EM Veys, C Cuvelier, M De Vos, L Gyselbrecht, D Elewaut, S Goemaere, 1995. Gut inflammation in psoriatic arthritis: a prospective ileocolonoscopic study, J Rheumatol 22(4):680-683
Hasil pemeriksaan ileokolonoskopi menunjukkan bahwa inflamasi usus ditemukan pada 60% penderita spondilitis ankilosing, 90% artritis reaktif enterogenik, 20% artritis urogenital, 66% uveitis anterior akut, dan 16% artritis psoriatik . Gambaran klinis penyakit-penyakit tersebut memiliki kemiripan satu dengan yang lain, dan mungkin saling tumpang tindih.
Gambaran klinis penyakit-penyakit spondiloartropati:
- Spondilitis ankilosing: penyakit inflamasi spinal mengenai skeleton aksial, sering dimulai dari sendi sakroiliaka dan mungkin pula sendi-sendi spinal di kranialnya serta sendi ekstraspinal, mungkin disertai gejala-gejala ekstraartikuler seperti iritis, anemia dan aortitis. Spondilitis ankilosing ditandai dengan kekakuan sendi dan ligamen yang progresif, dengan perubahan-perubahan erosive dan ankilosis fibrous yang bersifat kronis.
- Sindroma Reiter: kombinasi artritis, conjunctivitis dan urethritis (atau disenteri) diduga sebagai reaksi terhadap infeksi di organ-organ yang bukan persendian. Bakteri yang paling sering menyebabkan sindroma Reiter adalah: Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter atau patogen urogenital/post venereal misalnya Chlamydia dan Ureaplasma
- Artritis enteropatik: dua jenis gangguan peradangan di usus yang dikenal sebagai penyakit Crohn dan kolitis ulseratif, jika disertai artritis dan spondilitis dinamakan artritis enteropatik.
- Artritis psoriatik: suatu artropati peradangan yang terjadi pada individu yang mengalami gangguan psoriasis. Beberapa di antara mereka menderita artritis yang progresif, erosif dan sangat membatasi gerakan sendi, pada umumnya di jari-jari, tetapi dapat pula sendi-sendi lain termasuk tungkai dan tulang belakang.
LATAR BELAKANG GENETIK
Agregasi penyakit Crohn dan kolitis ulseratif di antara para anggauta keluarga telah dikenal sejak lama. Kajian genetik menunjukkan bahwa individu dengan HLA-B27 yang menderita peradangan gastrointestinal memiliki risiko lebih tinggi untuk menderita spondiloartropati, walaupun dalam aspek patogenesis HLA-B27 mungkin berdiri sendiri, atau mungkin pula karena mimikri molekuler. Persentase HLA-B27 di antara penyakit-penyakit dalam kelompok spondiloartropati dapat bervariasi, khususnya pada artropati psoriatic dan intestinal relatif lebih rendah dibandingkan jenis-jenis penyakit yang lain (Tabel 1). HLA-B27 mempengaruhi lokasi lesi artritis, apakah perifer atau aksial.
Tabel 1. Persentase HLA-B27 dalam penyakit-penyakit spondiloartropati
Penyakit Persentase HLA-B27
Ankylosing Spondylitis 90%
Reiter Syndrome 90%
Psoriatic arthropathy 20%, tetapi 50% dengan Sacroiliitis
Intestinal arthropathy 5% tetapi 50% dengan Sacroiliitis
Juvenile Ankylosing Spondylitis 90%
Reactive arthropathy 90%
INFEKSI BAKTERI
Artritis dapat terjadi setelah infeksi oleh mikroorganisme tertentu. Kondisi tersebut dinamakan artritis postenterik reaktif, yang merupakan subset dari spondiloartropati. Namun,pada sebagian besar kasus, mikroorganisme yang merupakan penyebab penyakit tersebut tidak dapat ditemukan. Kejadian infeksi beberapa minggu lebih awal, sebelum munculnya gejala-gejala artritis.
Jenis-jenis bakteri yang sering mengakibatkan artritis reaktif meliputi: S. flexneri, S. typhimurium, S. enteritidis, Y. enterocolitica, Y. pseudotuberculosis dan C. jejuni. Upaya untuk mengisolasi bakteri dari cairan sendi penderita artritis postenterik reaktif belum pernah berhasil. Demikian pula, deteksi DNA (polymerase chain reaction) sebagai teknik diagnosis yang sensitif selalu gagal mengidentifikasi DNA bakteri, kecuali Chlamydia.
Semua bakteri yang berkaitan dengan artritis postenterik tersebut memiliki beberapa karakteristik yang sama:
- Menyebabkan ulserasi mukosa
- Antibodi terhadap bakteri tersebut disintesa di mukosa
- Semua bakteri mempunyai kandungan lipopolisakarida di dinding luar membran sel
- Semua bakteri hidup di dalam sel sehingga mengakibatkan infeksi persisten
- Respons T sel lebih lemah di antara para pasien spondiloartropati
- Chlamydia, Yersinia dan Salmonella, dapat menginfeksi sel-sel epithelial dan makrofag
Melalui deteksi antigen dari biopsi sinovia atau cairan sinovial dapat ditemukan bahan antigenik yang berasal dari Y. enterocolitica, S. enteritidis, S. typhimurium dan C. trachomatis. Diperkirakan bahwa bakteremia bukan hal yang esensial untuk memicu terjadinya artritis. Gejala-gejala artritis postenterik menyerupai sindrom Reiter, yakni oligoartritis yang muncul tiba-tiba, pada umumnya di lutut dan pergelangan kaki. Gejala demam sering menyertai artritis tersebut. Gejala-gejala enteritis hanya bersifat ringan atau bahkan tidak muncul.
Manifestasi penyakit merupakan interaksi antara faktor genetik dan jenis bakteri. HLA-B27 meninggikan risiko menderita semua bentuk artritis reaktif, sampai 50 kali lipat dibandingkan individu yang bukan HLA-B27. Namun, artritis karena Yersinia justru lebih sering diderita oleh mereka dengan HLA-B27 negatip.
Peran Klebsiella dalam patogenesis spondilitis ankilosing tercermin dari beberapa temuan:
- Pada waktu intensitas rasa sakit artritis meningkat, lebih banyak Klebsiella ditemukan di dalam feses
- Diet rendah tepung (low starch diet) meringankan gejala artritis, karena tepung merupakan media tempat Klebsiella dapat tumbuh dengan pesat
- Pengobatan dengan minocyline dapat menekan gejala artritis
- Ada dua molekul permukaan bakteri Klebsiella yang sesuai dengan HLA-B27, antigen yang terkait dengan artritis reaktif.
Bakteri-bakteri penyebab artritis reaktif mungkin memiliki antigen yang sangat conserved, misalnya molekul hsp60 sebagai antigen T sel yang imunodominan . Respons imun yang tidak efektif (misalnya produksi TNF-alpha yang rendah) diduga berperan dalam patogenesis artritis reaktif. HLA-B27, walaupun tidak mutlak, diduga berperan sebagai molekul yang mempresentasikan antigen artritogenik yang belum diketahui.
PATOGENESIS SPONDILOARTROPATI
Bagaimana infeksi gastrointestinal dapat mengakibatkan artritis dapat dijelaskan berdasarkan terbentuknya kompleks imun di dalam peredaran darah dan deposisi bahan antigenik di persendian (Gambar 2) . Di samping mukosa usus, kulit mungkin pula berperan sebagai pintu masuk antigen bakteri (misalnya Streptococcus) sebagai penyebab artritis reaktif. Hanya sekitar 16% penderita artritis psoriatik yang mengalami lesi di usus, lebih rendah dibandingkan jenis artritis reaktif yang lain. HLA-B27 ditemukan lebih tinggi di antara penderita artritis psoriatik, khususnya subtype Bw62 , menunjukkan mekanisme imungenetik yang serupa dengan jenis-jenis artritis reaktif pada umumnya. Mukosa urethra dan conjuntiva mungkin pula menjadi pintu antigen bakteri, misalnya sebagai akibat infeksi Chlamydia.
Begitu mikroorganisme telah dikenali oleh sistem imun, makrofag menganggapnya sebagai benda asing dan melakukan fagositosis sehingga bakteri yang bersangkutan masuk ke dalam sel. Makrofag memproses mikroorganisme dengan ensim-ensim dan menampilkan partikel-partikel di permukaan sel, sehingga limfosit T dapat mengenali partikel-partikel tersebut dan mengawali serangkaian kejadian-kejadian imun. Walaupun mikroorganisme telah dihancurkan, tetapi antigen-antigen yang berasal darinya masih terus ditampilkan, atau mungkin ditampilkan kembali setelah reinfeksi, sehingga mengakibatkan reaktivasi respons imun. Setiap infeksi membentuk T sel memory yang dapat melipatgandakan respons terhadap reinfeksi. Persistensi respons imun dapat diakibatkan oleh infeksi yang tersembunyi, mungkin di dalam makrofag oleh bakteri yang tidak diketahui. Bakteri yang tinggal di dalam sel makrofag terlindung dari mekanisme pertahanan dan tidak dapat disingkirkan. Oleh karenanya sistem imun selalu mengenali adanya benda asing, berusaha memberikan respons agresif, tetapi tidak efektif. Pemaparan antigen bakteri tersebut mengakibatkan masalah autoimun sebagai akibat mimikri molekuler. Sistem imun mengarahkan reaksi terhadap jaringan badan sendiri.Pada keadaan fisiologis, sel-sel di usus secara selektif mengaktifkan T sel supresor CD8+ sebagai respons terhadap inflamasi. Pada pasien dengan penyakit peradangan usus (IBD atau inflammatory bowel disease) sel-sel usus secara selektif memicu peningkatan T sel helper CD4+. Ada dua jenis utama respons T sel helper yang mengakibatkan inflamasi di mukosa usus:
- Respons Th1 yang mengaktifkan interleukin (IL-2) dan interferon (IFN-gamma) dengan akibat hepersensitivitas tertunda (delayed hypersensitivity) dan reaksi imunitas seluler
- Respons Th2 yang mengaktifkan IL-4, IL-5, IL-6, dan IL-10 yang menimbulkan respons antibodi dan reaksi imunitas humoral
Jenis respons imunologis ini juga dipengaruhi oleh faktor genetik. Penderita dengan penyakit Crohn cenderung memberikan reaksi Th1 berlebihan dan sebaliknya penderita kolitis ulseratif cenderung menunjukkan reaksi Th2.
MANAJEMEN PENYAKIT SPONDILOARTROPATI
Pengobatan penyakit spondiloartropati mengacu pada jenis-jenis penyakit spesifik, yakni:
- Pengobatan spondilitis ankilosing meliputi NSAID (indomethacin sebagai obat terpilih dengan dosis awal 25 mg per oral tiga kali sehari, dapat dinaikkan sampai 50 mg, atau obat lain seperti naproxen dan sulindac). Aspirin pada umumnya tidak efektif. Sulfasalazine 2g sampai 3 g per oral empat kali sehari, khususnya untuk sendi perifer.
- Pengobatan penyakit Reiter meliputi: NSAID (indomethacin 25 mg per oral tiga kali per hari dan dapat dinaikkan sampai 50 mg). Pengobatan dengan golongan tetrasiklin selama 3 bulan dapat mempercepat penyembuhan gejala-gejala penyakit berkaitan dengan bakteri Chlamydia. Obat imunosupresif, seperti methotrexate atau azathioprine mungkin bermanfaat.
- Pengobatan artritis psoriatik meliputi: NSAID, latihan fisik, penyuluhan kesehatan dan pengendalian psoriasis. Obat-obat yang lain meliputi methotrexate, antimalarial, dan sulfasalazine.
- Pengobatan artritis enteropatik meliputi obat-obat maintenance, misalnya aminosalisilat, 6-MP dan azathioprine untuk kolitis ulseratif. Obat-obat induktif untuk kolitis ulseratif meliputi aminosalisilat, steroid dan siklosporin. Pada penyakit Crohn, obat-obat induktif meliputi aminosalisilat, antibiotik (metronidazole, ciprofloxacin, clarithromycin), kortikosteroid, dan infliximab (antitumor necrosis factor-alpha).
Peran antibiotik yang ditujukan bagi mikroorganisme usus dalam pengobatan spondiloartropati menunjukkan bahwa infeksi usus merupakan faktor yang penting dalam patogenesis dan perjalanan penyakit.
KEPUSTAKAAN
1. Klippel JH dan Dieppe PA, 1994. Rheumatology, St Louis:Mosby
2. Wright W dan JMH Moll, 1976. Seronegative polyarthritis, Amsterdam:North Holland Publishing Company.
3. Porzio V, G Biasi, A Corrado, M De Santi, C Vindigni, S Viti, PF Bayeli, R Marcolongo. 1997. Intestinal and ultrastruktural inflammatory changes in spondyloarthropathy and rheumatoid arthritis, Scand J Rheumatol 26(2):92-98.
4. Ebringer A, C Wilson. 1996. The use of low-starch diet in the treatment of patients suffering from ankylosing spondylitis, Clinical Rheumatology 15(S):62-66.
5. Sieper J, J Braun, GH Kingsley 2000. Report on the fourth international workshop on reactive arthritis, Arthritis Rheum 43(4):720-734.
6. Kelley WN, S Ruddy, ED Harris, CB Sledge, 1997. Textbook of rheumatology, 5th ed, Philadelphia:WB Saunders.
7. Schatteman L, H mielants, EM Veys, C Cuvelier, M De Vos, L Gyselbrecht, D Elewaut, S Goemaere, 1995. Gut inflammation in psoriatic arthritis: a prospective ileocolonoscopic study, J Rheumatol 22(4):680-683
Langganan:
Komentar (Atom)