Abstract
Background
Gouty arthritis is an inflammatory joint disease and is caused by deposition Monosodium Urate (MSU). Acute onset, severity, edema and eriyhema extending beyond the joint margin and systemic manifestation are the hallmarks of joint inflammation in gouty patient. The feature reflected the ability of MSU crystals to activate a remarkable cytokine (IL-1 alpha, IL-1 beta and IL-1Ra) in synovial fluids. The induction of cytokine release by crystals appear to be the central events in the pathogenesis of gouty inflammation.
Purpose
The aim of this study is to determined the level of IL-1 and IL-1Ra in serum of gouty patients.
Patients and Methods
A total of 69 subjects were studied. These subjects were devided in three groups; 25 with acute gouty arthritis, 24 in intercritical phase (chronic), and 20 subjects were normal. Their sera were analysed for the presence of IL-1betha and IL-1Ra by ELISA and commercial kit respectively. Diagnosis of acute gouty arthritis and intercritical gouty arthritis were based on American College of Rheumatology (ACR) criteria.
Results
The level of IL-1 beta were increased in 2 (9,5%) patients of acute gout and only 1 (4,8%) patient the IL-1Ra was high. The mean value of uric acid in acute group were 8,8 + 1,4 mg/dl. In normal group population as control group, IL-1 beta and IL-1Ra were normal as well as uric acid.
Unlikely acute gouty arthritis, in chronic gouty arthritis IL-1 beta were increased in 8 (33,3%) patients and IL-1Ra was 3 (16,7%) patients respectively. In chronic gouty arthritis the mean value of uric acid was 10,2 + 1,9 mg/dl.
Conclusion
This study has shown that IL- 1 beta and IL-1Ra in serum are not clear-cut association with acute inflammatory process in gouty arthritis. There were statistically significantly correlation between IL-1 beta and IL-1Ra and increasing of serum uric acid (p<0,005)
Latar belakang
Gout merupakan penyakit yang diakibatkan oleh deposit kristal monosodium urat (MSU) di jaringan, yang akan menimbulkan satu atau beberapa keadaan klinik berikut (5,40) :
Serangan inflamasi sendi akut atau kronik berulang yang disebut artritis gout
Akumulasi deposit kristal pada sendi, tulang, jaringan lunak atau rawan sendi
yang disebut tofus pada keadaan kronis.
Gangguan fungsi ginjal yang disebut nefropati gout
Batu asam urat di saluran kemih.
Sampai saat ini gout dan hiperurisemia masih merupakan masalah kesehatan dan masih banyak hal yang belum diketahui tetapi mudah diobati. (24,31,37,41).
Gout terdistribusi luas dan masih sering ditemukan di masyarakat (31,43). Di kawasan Asia Pasifik, prevalensi hiperurisemia lebih tinggi dari prevalensi gout itu sendiri. Hal ini sesuai dengan penelitian di Cina dan di Indonesia. Di Cina prevalensi hiperurisemia 14,2% sedangkan gout hanya 7,7%. Penelitian Darmawan di pedesaan di Jawa Tengah, mendapatkan prevalensi hiperurisemia cukup tinggi yaitu 23,3% sedangkan prevalensi gout hanya 1,7%. Demikian pula penelitian Raka Putra di Bali pada keluarga penderita gout didapatkan 26% anggota keluarga menderita hiperurisemia sedangkan hanya 8,5% yang menderita artritis gout (40.44). Penelitian Tehupeiory di Sinjai, Sulawesi Selatan mendapatkan prevalensi hiperurisemia adalah 10% pada laki-laki dan 4% pada wanita (44). Jadi tidak semua hiperurisemia menimbulkan klinis artritis gout. Didapatkan adanya berbagai variasi peradangan dari MSU pada sendi (44).
Peradangan merupakan salah satu dari pertahanan tubuh non-spesifik untuk menghindari kerusakan jaringan akibat masuknya bahan penyebab. Tujuan dari proses ini adalah : (a) Untuk menetralisir atau menghancurkan bahan penyebab yang berbahaya, (b) Mencegah perluasan masuknya bahan ke jaringan yang lebih luas, (c) Mempersiapkan perbaikan jaringan yang rusak. Kristal MSU mengaktifasi sel radang terutama makrofag dan netrofil untuk mengeluarkan berbagai mediator kimia. Mediator kimia ini antara lain adalah sitokin (46,47). Sitokin yang penting adalah Interleukin-1 (IL-1) dan Tumor Necrosis Factor – α (TNF- α). Berbagai mediator kimia lainnya adalah IL-2, IL-6, IL-8, Low Molecular Weight Mediator dan berbagai enzim yang menyebabkan kerusakan jaringan (2,3,33,35,46).
Peran IL-1 dalam proses radang bersifat non-spesifik, termasuk dalam patogenesis peradangan pada artritis gout. Kelompok Il-1 (IL-1 family) terdiri dari tiga jenis, yaitu : IL-1 α, IL-1 β dan IL-1 receptor antagonis. IL-1 α dan IL-1 β bersifat agonis untuk menimbulkan reaksi radang . Sedangkan IL-1 Ra bersifat antagonis reseptor spesifik (2,3,13,21).
Interleukin – 1 reseptor antagonis (IL-1 Ra) dapat berada intra sel (icIL-Ra) atau disekresi keluar sel (sIL-1 Ra). Kedua IL-1 Ra ini dapat memblok efek IL-1 dengan menepati reseptor IL-1 (IL-1 R), sehingga menghilangkan efek biologisnya. Di dalam sel, icIL-1 Ra akan menghambat efek IL-1, sehingga kekurangan IL-1 Ra menyebabkan hambatan IL-1 tidak terjadi, dan proses peradangan akan berlanjut (1,8,13).
Dalam proses peradangan sitokin mempunyai peranan baik dalam peradangan akut dan kemungkinan untuk terjadinya perangan kronik. Keseimbangan antara sitokin dan inhibitornya penting dalam proses peradangan. Kekurangan sitokin inhibitor akan menyebabkan proses peradangan akan terus berlangsung manjadi kronis (1,9,8,31).
William Arend, dari Universitas Colorado Denver, dalam Kongres Asia Pasific League of Association for Rheumatology (APLAR) ke IX di Beijing tahun 2000, menyebutkan bahwa IL-1 Ra mempunyai efek anti-inflamsi. IL_1 Ra digambarkan sebagai molekul sekretoir (sIL-1 Ra) yang efek anti-inflamasinya terjadi di luar sel menlalui pengikatan reseptor IL-1 (10). Rekombinan sIL-1 Ra manusia efektif dalam mengobati beberapa binatang percobaan yang menderita penyakit inflamasi akut dan kronik, dan sIL-1 Ra menghentkan perkembangan collagen-induced arthritis dengan perjalanan penyakit yang lebih parah pada tikus secara dini (10,50).
Percobaan klinik telah dilakukan dengan menggunakan sIL-1 Ra dengan injeksi subkutan harian pada pasien-pasien dengan RA dalan suatu penelitian terhadap 472 penderita artritis reumatoid aktif, penelitian – penelitian selanjutnya sedang dilakukan (38).
Populasi dan Metode penelitian
Penelitian dirancang sebagai suatu studi observasional, cross-sectional. Penelitian dilaksanakan di Poliklinik Reumatologi RS. Dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar. Pengumpulan data dilakukan pada bulan Juni 2002 – Desember 2002.
Terkumpul sebanyak 69 subyek penelitian, dikelompokkan ke dalam 3 kelompok, 25 pasien dengan artritis gout akut, 24 pasien dengan fase intercritikal (tofus), dan 20 orang subyek normal. Diagnosis artritis gout dan fase interkritikal ditegakkan berdasarkan kriteria diagnostik dai Americam College of Rheumatology (ACR). Semua sampel penelitian memenuhi kriteria inklusi dan tidak termasuk dalam kriteria ekslusi. Kriteria inklusi adalah laki-laki usia 25-75 tahun. Kriteria ekslusi adalah, kelianan fungsi ginjal (kreatinin > 1,4 mg/dl), gula darah puasa > 126 mg%, riwayat trauma fisik, tidak sementara menggunakan obat NSAID dan kolkisisn, TBC paru aktif, serangan asma bronkial, irritable bowel syndrome, artritis reumatoid dan osretoartritis.
Pengukuran kadar IL-1 dan IL-1 Ra adalah pengukuran kadar IL-1 β (sIL-1 betha) dan IL-1 Ra (sIL-1 Ra) dalam serum dengan metode ELISA menggunakan alat Rider 530.
HASIL PENELITIAN
Kadar IL-1 β positif pada 10 subyek, dan negatif pada 39 subyek. Terdapat 2 ( 9,5%) subyek positif pada kelompok artritis gout akut, dan 8 (33,3%) subyek positif pada kelompok interkritikal/ kronis. Secara statistik tidak ada hubungan bermakna antara kadar IL-1 β dengan keadaan klinis artritis gout akut (p> 0,05) (tabel-1).
Tabel – 1. Hubungan antara kadar IL-1 β dengan keadaan klinis Artritis gout.
Kelompok IL – 1 β Total
Positif Negatif
Akut 2 19 21
Interkritikal 8 16 24
Total 10 35 49
P=0,78
Hanya 1 (4,8%) subyek kadar IL-1 Ra positif pada artritis gout akut, dan 4 (16,7%) subyek pada gout interkritikal/ kronik. Secara statistik tidak menunjukkan hubungan bermakna. (tabel-2).
Tabel – 2. Hubungan antara kadar IL-1 Ra dengan keadaan klinis Artritis gout.
Groups IL – 1 Ra Total
Positive Negative
Acute 1 20 21
Intercritical 4 20 24
Total 5 40 45
P=0,352
Rata-rata kadar asam urat dengan klinis artritis gout akut dan interkritikal/ kronik, dan subyek normal berturut-turut 8,8 + 1,4 mg/dl , 10,2 + 1,9 mg/dl dan 6,1 + 0,6 mg/dl (tabel-3).
Tabel – 3 Kadar rata-rata asam urat pada semua subyek penelitian
Gout akut Gout Interkritikal Normal
Mean 8,8 10,2 6,1
Standar Deviasi 1,4 1,9 0,6
Tabel – 4 menunjukkan adanya hubungan yang bermakna antara tofus dengan kadar IL-1 β (p<0,05) dimana dari 65 subyek penelitian sebanya 7 subyek memiliki tofus. Pada kelompok yang memiliki tofus ini 3 subyek memperlihatkan IL-1 B positif dan sebanyak 5 subyek memperlihatkan IL-1 β positif dan 53 subyek menunjukkan IL-1 β negatif
Tabel – 4. Hubungan antara Tofus dengan kadar IL-1 β.
Kelompok T o f u s Total
Positif Negatif
IL-1 β Positif 3 5 5
IL-1 β Negatif 4 53 60
Total 7 58 65
Fisher Exact test p=0,034
Berbeda dengan IL-1 β, kadar IL-1 Ra dengan tofus pada tabel 5 menunjukkan hubungan yang tidak bermakna, dimana dari 65 subyek penelitian, sebanyak 7 subyek mempunyai tofus dan kelompok yang mempunyai tofus sebanyak ini sebanyak 2 subyek memperlihatkan IL-1 Ra positif dan sebanyak 5 subyek memperlihatkan IL-1 Ra negatif. Pada 58 subyek yang tidak memiliki tofus sebanyak 3 subyek menunjukkan IL-1Ra positif dan sebanyak 55 subyek menunjukkan IL-1 Ra negatif (p>0,05).
Tabel – 5. Hubungan antara Tofus dengan kadar IL-1 Ra.
Kelompok T o f u s Total
Positif Negatif
IL-1 Ra Positif 2 3 5
IL-1 Ra Negatif 5 55 60
Total 7 58 65
Fisher Exact test p=0,086
Diskusi
Pada penelitian ini menunjukkan adanya hubungan bermakna secara statistik antara kadar asam urat dengan klinis artritis gout akut (8,8 mg/dl). Nilai ini lebih rendah kadar asam urat pada kelompok interkritikal yaitu 10,2 mg/dl. Hal ini menunjukkan bahwa asam urat tidak selalu merupakan faktor utama yang dapat mencetuskan terjadinya serangan artritis gout akut.
Sarjana Moll JMH, agak meragukan pengaruh langsung asam urat dalam menimbulkan serangan akut. Beberapa alasan yang dikemukakan : (5,28,31,46)
1. Kadar asam urat plasma tidak lebih tinggi selama serangan akut
2. Kolkisin secara cepat menyembuhkan serangan gout akut tanpa mempengaruhi kadar asam urat.
3. Beberapa orang mempunyai kadar asam urat yang tinggi tanpa berkembang menjadi artritis gout.
Walaupun demikian sudah diterima bahwa kristal asam urat, dalam banyak hal terlihat pada timbulnya serangan akut. Beberapa bukti yang mendukung hal ini : (28)
1. Kristal urat ditemukan pada cairan sendi selama serangan akut gout
2. Injeksi kristal intra-artikuler menyebabkan sinovitis akut baik pada hewan percobaan maupun manusia
3. Gout yang timbul harus diawali hiperuricemia sebelumnya.
Matsukawa (26) di Jepang, melakukan analisa cairan sendi pada kelinci dengan diinduksi kristal MSU, hasilnya dilaporkan terjadi peningkatan kadar IL-1 β, TNF alpha , IL-8 dan IL-1 Ra . Chapman (6) melaporkan terjadinya peningkatan IL-1 dan TNF alpha oleh monosit setalah diinkubasi dengan kristal MSU. Peichl (33) melaporkan aktivasi monosit – makropfag dan sinoviosit oleh MSU menghasilkan kadar yang tinggi dari sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan TNF alpha, IL-1 β dan IL-1 Ra merupakan mediator utama di dalam sendi (30,46).
Dalam penelitian ini diukur kadar IL-1 β dan IL-1 Ra serum bukan cairan sendi dari subyek penelitian. Hasil menunjukkan tidak adanya hubungan bermakna antara kadar IL-1 beta dan IL-1 Ra serum dengan klinis artritis gout (tabel 1, dan 3). Disini kami menyimpulkan bahwa IL-1 β dan IL-1 Ra tidak berperan secara sistemik pada artritis gout akut maupun pada gout kronik, mungkin hanya berperan lokal pada sendi. Berbeda dengan artritis reumatoid, kadar IL-1 dan TNF alfa ditemukan tinggi baik dalam cairan sinovium maupun serum (10,37). Penelitian sama yang dilaporkan oleh Guerne PA (18), yang memperlihatkan bahwa IL-1 berperan lokal pada tempat inflamasi sedangkan IL-6 berperan dalam sirkulasi.
Terkeltaub RA (46) menyatakan bahwa manifestasi sistemik artritis gout akut diakibatkan oleh pelepasan IL-1, TNF alfa, IL-8 dan IL-6 ke dalam sirkulasi. Namun hingga kini belum diketahui mediator inflamasi mana yang paling berperan dalam reaksi sistemik ini. Sitokin ini meningkatkan pertumbuhan dan diferensiasi limfosit T serta limfosit B, juga meningkatkan sintesis protein fase akut. Penelitian lain yang dilakukan oleh Cartmell T, dkk (6) berpendapat bahwa IL-6 yang ada di sirkulasi ini berasal dari tempat inflamsi, karena 10 menit setelah injeksi IL-6 ke dalam kantong, IL-6 dapat dideteksi pada plasma dengan menggunakan ELISA.
Hiperurisemia juga akan bermanifestasi klinis sebagai tofus, keadaan hiperurisemia yang berkepanjangan menyebabkan akumulasi dan deposit kristal pada sendi, tulang, jaringan lunak atau rawan sendi. Pada penelitian ini secara statistik memperlihatkan adanya kaitan antara jumlah sampel penelitian yang memiliki tofus dengan kadar IL-1 β dan IL-1 Ra serum (tabel 1 dan 2). Secara teori tofus merupakan faktor predisposisi serangan akut, karena aktivasi mediator radang dapat berasal dari mikrotofi sinivial yang sudah ada sebelumnya atau dari pembentukan kristal MSU baru (31,46). Hingga kini belum ada penelitian menyangkut efek tofus terhadap aktivasi mediator inflamasi. Penelitian yang berkaitan dengan itu adalah studi tentang aktivasi endotel melalui injeksi IL-1 dan TNF alfa ke dalam kulit yang merangsang respon inflamasi subakut dan emigrasi leukosit secar in vitro. Injeksi kristal MSU ke dalam kulit manusia juga menyebabkan reaksi eritematosus yang mencapai maksimal dalam 24 jam dan kemudian hilang dengan sendirinya. Penelitian-penelitian tersebut merupakan model bagaimana aktivasi endotel dan penarikan leukosit pada jaringan lunak berhubungan dengan perjalanan penyakit (durasi) inflamasi yang diinduksi oleh kristal MSU (22). Bagaimana hubungan antara reaksi inflamasi yang ditimbulkan oleh deposit kristal MSU pada jaringan lunak sendi (tofus) masih memerlukan penelitian lebih lanjut.
Pada penelitian ini dinilai pula hubungan anatara IL-1 β dan IL-1 Ra dengan rata-rata umur, serta kadar urat sampel penelitian, secara statistik tidak didapatkan hubungan bermakna
KESIMPULAN
Pada penelitian ini tidak ditemukan hubungan bermakna antara IL-1 dan IL-1 Ra pada penderita artritis gout. Dapat disimpulkan bahwa peranan IL-1 dan IL-1 Ra hanya terdapat peninggian pada cairan sinovial pada sendi yang mengalami peradangan, sedangakan secara sistemik tidak terjadi peningkatan kadar IL-1 dan IL-1 Ra. Hal ini telah dibuktikan pada penelitian ini.
Saran-saran
Penelitian ini hanyalah langkah awal dalam memahami fenomena-fenomena menarik dari arthritis gout yang belum sepenuhnya dipahami. Perlu dilakukan penelitian – penelitian lain untuk menjawab pertanyaan – pertanyaan baru yang timbul dari penelitian ini, antara lain :
1. Mediator sistemik utama apa yang penting pada arthritis gout akut?
2. Sampai seberapa jauh keberadaan tofus mempengaruhi respon inflamasi akut pada arthritis gout ?
3. Bagaimana mekanisme asam urat serum yang tinggi mempengaruhi respon inflamasi ?
Refferences :
1. Aren WP, Guthride CJ : Biological Role of Interleukin-1 Receptor Antagonist Isoforms. Ann Rheum. Dis, 59 (suppl 1), 2000 : 160-164
2. Arend WP, Malyak M, Gutheridge CJ, Gabay C : Interleukin-1 Receptor Antagonist : Role of Biology. Annu. Rev. Immunol., 16, 1998 : 27-55
3. Arend WP, Malyak M, Smith MF, Whisenand TD, Slack JL, Giri JG, Dower SK : Binding of IL-1 alpha, IL-1 beta and IL-1 Receptor Antagonist by Soluble IL-1 Receptor and Levels of Soluble IL01 Receptor in Synovial Fluid, J Immunol, 153, 1994 : 4766-74
4. Becker MA : Clinical Gout and Pathogenesis of Hyperuricemia. In Arthritis and Allied Condition, a Textbook of Rheumatology, 14th ed. Edited by Koopman WJ, Vol.2, Lippincott Williams & Wilkins Co.,Philadelphia, Baltimore, New York : 2281-2313, 1995
5. Cartmell T, Poole S, Turnbull AV, Rothwell NJ, Luheshi GN : Circulating Interleukin-6 Mediates the Febrile Response to Localised Inflammation in Rats, J.Physiol.,526.3,2000 : 653-61
6. Chapman PT, Yarwood H, et al : Endothelial Activation in Monosodium Urate Monohydrat Crystal-Induced Inflammation : in Vitro and in Vivo Studies on the Roles of Tumor Necrosis Factor Alpha and Interleukin – 1, Arthritis Rheum, 40(5), 1997 : 955-65
7. Chomarat P, Vannier E et al : Balance of IL-1 Receptor Antagonist/ IL-1 Beta in Rheumatoid Synovium and Its Regulation by IL-4 and IL-10, J Immunol, 1995 : 1432-9
8. Choy EHS, Panayi GS : Cytokine Pathway and Joint Inflammation in Rheumatoid Arthritis, NEJM, 334, 2001 : 907-16
9. Dequeker J, Khan MA. The 9th Asia Pacific League of Association for Rheumatology (APLAR) Congress. Beijing, May 21-26, 2000
10. Dinarello CA, Wolff SM : The Role of Interleukin-1 in Disease. NEJM, 328, 1993 : 106-13
11. Guerne PA, Zuraw BL, Vaughan JH, Carson DA, Lotz M : Synovium as a source of Interleukin – 6 in vitro. Contribution to Local and Systemic Manifestations of Arthritis, J. Clin.Invest,83,1989 : 585-92
12. Horai R, Saijo S, Tanioka H e al : Development of Chronic Inflammatory Arthropaty Resembling Rheumatoid Arthritis in Interleukin-1 Receptor Antagonist – deficient Mice. J Exp Med, 191(2),2000 : 313-20
13. Haskard DO, Landis RC : Interaction Between Leukocytes and Endothelial Cell in Gout : Lessons from a Self-Limiting Inflammation Response, Arthritis Res., 4,2002:S91-S97
14. Kasjmir Y I : Diagnosis dan Penatalaksanaan Arthropati Kristal. Dalam Temu Ilmiah Reumatologi 1999, Editor Setiyohadi B, Kasjmir Y I, Jakarta : 62-66,1999
15. Matsukawa A, Yoshimura T, Maeda T, Takahashi T, Ohkawara S, Yoshinaga M : Analysis of the Cytokine Network among TNF alpha, IL-1 beta, IL-8 and IL-1 Receptor Antagonist in Monosodium Urate Crystal-Induced Rabbit Arthritis. J Lab Invest, 78(5),1998 : 559-69
16. Moll JMH : Crystal Deposition Disorders In Rheumatology in Clinical Practice, Blackwell Scientific Publication, Oxford, 375-84, 1987
17. Palmer G, Guerne PA, et al : Production of Interleukin-1 Receptor Antagonist by Human Articular Chondrocyte, Arthritis Res,4(3),2002 : 226-31
18. Pascual E : Management of Gout. Rheumatology,38,1999:912-6
19. Peichl P : Uric Acid Crystals and Chemotactic Cytokine – Pathogenesis of Acute Gout Attack, Wien Med Wochenschr,147(16),1997:373-4
20. Pouliot M, James MJ, Mc Coll JS, Naccache PH, Cleland LG : Monosodium Urate Microcrystals Induced Cyclooxygenase-2 in Human Monocytes. Blood,91, 1998:1769-76
21. Putra TR. Faktor Genetik Pada Hyperurisemia Primer. Dalam KONAS VII IRA, Surabaya, 2001
22. Reginato AJ : Gout and Other Crystal Arthropathies. In Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15th ed. Editors : Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al., McGraw-Hill Co.,New York: 1994-98,2001
23. Schiff MH : Role of Interleukin – 1 and Interleukin – 1 Receptor Antagonist in the Mediation Rheumatoid Arthritis. Ann.Rheum.Dis.,59(suppl 1),2000:i103-18
24. Setiyohadi B : Hiperurisemia dan Gout. Dalam Pertemuan Ilmiah Tahunan Ilmu Penyakit Dalam 1999, Editor : Sudoyo AW, Setiati S, Alwi I, Bawazier LA, Mansjoer A, Pusat Informasi dan Penerbitan Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta : 149-58,1999
25. Snaith ML : ABC of Rheumatology : Gout, Hyperuricemia, and Ceystal Arthritis. BMJ,310,1995:521-524
26. Tehupeiory E S. Asam Urat dan Beberapa Masalah Klinik. Dalam KONAS VII IRA, Surabaya, 2001
27. Tehupeiory ES. Gouty Arthritis and Uric Acid Distribution in Several Ethnic Groups in Ujung Pandang. A Dissertation submitted as a part of DOCTOR degree in Medical Science, Graduate Studies Programme, Hasanuddin University, Makassar, Indonesia, 1992
28. Terkeltaub R : Pathogenesis and Treatment of Crystal Induced Inflammation. In Arthritis and Allied Condition, a Textbook of Rheumatology, 14th ed. Edited by Koopman WJ, Vol.2, Lippincott Williams & Wilkins Co., Philadelphia, Baltimore, New York : 2281-2313, 1995
29. Va de Loo AA, Arntz OJ, Bakker AC, Van den Berg : Role of Interleukin – 1 in Antigen – Induced Exacerbation of Murine Arthritis. Am J Parth, 146, 1995, 239-49
Rabu, 16 Desember 2009
Hiperurisemia
Pendahuluan
Istilah hiperurisemia dipakai untuk keadaan dimana konsentrasi urat serum melebihi nilai normal. Pada laki-laki batas tertinggi kadar urat serum adalah 7 mg/dl, sedangkan pada wanita 6 mg/dl. Secara teoritis hiperurisemia ditetapkan apabila kadar urat dalam serum berada pada nilai 2 simpang baku di atas nilai rerata kadar urat pada jenis kelamin dan usia tertentu.1 Nilai 7 mg/dl merupakan batas tertinggi untuk terjadinya supersaturasi dari urat di dalam darah pada suhu 37oC.2 Batas ini dipakai karena angka kejadian serangan gout akut maupun batu ginjal akan meningkat sejalan dengan peningkatan kadarnya di dalam darah.
Pada masa anak-anak kisaran kadar urat serum untuk kedua jenis kelamin adalah 3.5 – 4.0 mg / dl. Peningkatan kadar pada laki-laki mulai tampak di usia dewasa muda (sekitar usia 20 tahun), sedangkan pada wanita kejadian tersebut dialami setelah menopause. Akizuki S, melakukan survey pada tahun 1978 di Nagano, Jepang yang meliputi 34.036 orang dan mendapatkan bahwa kadar asam urat tergantung usia dan jenis kelamin. Kadar asam urat serum pada wanita tetap lebih rendah baik sebelum atau setelah menopause.3 Perbedaan yang mencolok ini akibat adanya peran hormon estrogen yang diketahui mampu meningkatkan ekskresi asam urat melalui urin.4 dan akibat tingginya fraksi eksresi urat sekunder terhadap reabsorpsi post-sekresi urat yang lebih rendah di tubulus distal.Dikutip dari 2
Prevalensi hiperurisemia asimptomatik di Amerika serikat adalah 5%. Sedangkan di Inggris sekitar 6,6% dan di Scotlandia sebesar 8%.5 Di New Zealand, hiperurisemia lebih banyak dijumpai pada laki-laki dari suku Maori (27,1%) dibandingkan laki-laki Eropa (9,4%). 6 Satu penelitian di Atayal, Taiwan pada 342 populasi diatas 18 tahun menunjukkan bahwa kejadian hiperurisemia sekitar 41,4%. 7 Di Indonesia sendiri angka epidemiologik ini belum ada. Satu survey epidemiologi yang dilakukan di Bandungan , Jawa Tengah atas kerjasama WHO-COPCORD terhadap 4.683 sampel berusia di atas 15 didapatkan bahwa prevalensi hiperurisemia sebesar 24.3% pada laki-laki dan 11,7% pada wanita. Secara keseluruhan prevalensi kedua jenis kelamin adalah 17,6%.8 Paulas HE, dkk mendapatkan insidensi bahwa hiperurisemia diantara pasien laki-laki dewasa yang dirawat di rumah sakit berkisar antara 2.3 – 17.6 persen. Dikutip dari 2
Faktor yang berkaitan dengan hiperurisemia.
Beberapa faktor dan keadaan lain yang berkaitan dalam proses terjadinya hiperurisemia adalah faktor genetik, dan faktor lingkungan seperti gaya hidup, asupan purin, berat badan,5,9,10 status sosial1, asupan alkohol, kadar kreatinin dan ureum dan tekanan darah.2,7, 11 hipertrigliseridemia, penyakit parenkhim ginjal, intoksikasi timah hitam, pemakaian obat seperti cylcosporine,Dikutip dari 2,11 dan penyakit reumatik lain seperti lupus eritematosus sistemik,12 serta psoriasis.13
Kaitan faktor lingkungan, genetik dan kejadian hiperurisemia ini tampak dari adanya peningkatan insidensi hiperurisemia dan gout di antara populasi orang Filipina yang beremigrasi ke Amerika. Keterbatasan kemampuan populasi tersebut yang mengkonsumsi purin relatif lebih tinggi, dalam mengeksresikan asam urat menunjukkan adanya defek genetik. Pengaruh lingkungan yang hampir sama dijumpai pada suku Xhosa yang bermukim di Transkei, Afrika Selatan.14,15
Masalah genetik, pada hiperurisemia dan terutama kejadian gout, tidak dapat dianggap remeh. Seegmiller dan WyngaardenDikutip dari 16 mendapatkan adanya hubungan genetik dan defek biokimiawi pada penyakit yang berhubungan dengan metabolisme purin dan pirimidin.
Kejadian hiperurisemia dengan obesitas dan makan berlebih telah lama diketahui. Semakin tinggi prosentase kelebihan berat badan, maka semakin besar kejadian hiperurisemia . Sebagai contoh pada seseorang dnegna berat badan normal atau di bawah normal, hiperurisemia ditemukan hanya sekitar 3.4%, sedangkan pada mereka dengan obesitas, maka angka tersebut meningkat menjadi 11.4%.17
Sebesar 82% pasien dengan hipertrigliseridemia menunjukkan peningkatan kadar aurat di dalam darahnya. Sampai saat ini belum diketahui bagaimana korelasi sebenarnya antara fenotip lipid tertentu dengan hiperurisemia.18 Dikatakan oleh Emmerson terdapat varian alel apoprotein c3 (S2 allel) dan apo e4 allel. Dari penelitiannya didapatkan prosentase yang lebih rendah yaitu sekitar 25-60% pasien dengan gout.
Hiperurisemia dilaporkan pula berkaitan dengan hipertensi, yaitu sebesar 22 – 38%. pada pasien yang tidak diobati, sedangkan pada pasien dengan pengobatan dan terdapat penyakit ginjal, maka prevalensinya jauh lebih besar yaitu sekitar 47-67%. 19Hiperurisemia pada keadaan ini berkaitan erat dengan penurunan aliran darah ginjal. Oleh sebab itu hiperurisemia dapat dikatakan sebagai indikator untuk keterlibatan renovaskular pada hipertensi esensial.
Serangan akut gout pada pasien peminum alkohol terjadi pada kadar urat darah yang lebih rendah dibandingkan mereka yang bukan peminum alkohol. Alasan mengapa pasien peminum alkhol lebih rentan untuk serangan akut belum dapat dijelaskan. Alkohol sendiri akan mengakibatkan penurunan eksresi asam urat melalui ginjal dan peningkatan produksi asam urat melalui akselerasi turnover ATP. Disamping itu minuman seperti beer juga bertindak sebagai donor guanosin karena kandungan zat tersebut yang cukup banyak di dalam beer.20
Metabolisme dan Biokimiawi Purin
Basa purin merupakan gabungan komposisi cincin pirimidin yang berikatan dengan cincin imidazol. Gabungan keduanya dengan komponen gula pentosa akan membentuk ribonucleoside atau deoxyribonucleosyde. Pemecahannya akan menghasilkan basa purin bebas yang dapat berupa basa adenin, guanin, hypoxanthine dan xanthine. Enzim nucleoside phosphorylase terutama bekerja asam inosinat dan asam guanilat sehingga yang banyak terbentuk adalah guanin dan hypoxanthine. Guanin akan mengalami deaminasi menjadi xanthine oleh Guanase. Hypoxanthine akan dioksidasi menjadi xanthine oleh xanthine oxidase dan terbentuk asam urat oleh enzim yang sama. Enzim xanthine oxidase ini dalam bentuk yang terlarut memiliki aktifitas dehydrogenase (D-form). Perubahan D-form ke bentuk oxidase terjadi akibat adanya gugus thiol pada protein terutama bila tersedianya oksigen dalam konsentrasi tinggi. Bentuk inilah yang bertanggung jawab dalam pembentukkan asam urat sebagai hasil akhir degradasi purin.2 (Lihat Gambar 1).
Ribose-5-phosphate + ATP
3
5-Phosphoribosyl-1-Pyrophosphate (PRPP) + Glutamin
1
5-Phosphoribosyl-1-Amine
Glycine
Formate
Nucleic acid Guanylic acid Inosinic acid Adenylic acid Nucleic acid
7 7 7 4
2 5
Guanosine Inosin Adenosine Adenin
6 6
Guanine Hypoxanthine 2,8 dioxyadenine
8
Xanthine
8
Uric acid
Gambar 1. Proses pembentukan asam urat dan interaksi berbagai komponen pemecahan PRPP
1.Amidophosphoribosyl transferase; 2. Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase; 3. PRPP synthetase; 4. Adenine phosphoribosyl transferase;
5. Adenosine deaminase; 6. Purine nucleoside phosphorylase; 7. 5’-nucleotidase; 8. Xanthine oxidase
Rangkaian reaksi enzimatik yang terjadi seperti tertera di bawah ini juga menimbulkan berbagai dampak terbentuknya mediator inflamasi, yaitu:
Hypoxanthine + H2O + 2O2 xanthine + 2O2- + 2H+
Hypoxanthine + H2O + O2 xanthine + H2O2
Xanthine + H2O2 + 2O2 uric acid + 2O2- + 2H+
Xanthine + H2O + O2 uric acid + H2O2
H2O2 + Fe2+ Fe3+ + OH- + OH’
Komponen O2-, H2O2, OH- dan OH’ merupakan mediator inflamasi dan kerusakan jaringan yang kuat. Xanthine oxidase sendiri dapat memiliki peran patofisiologik dalam kejadian iskemi jaringan atau jejas jaringan yang akan mempercepat pemecahan nukleotida adenin.2
Baik adenin maupun guanin dapat dihasilkan secara de novo ataupun berasal dari asupan makanan. Kurang lebih dua pertiga sintesis urat berasal dari pemecahan kedua basa di atas, dan sekitar sepertiganya berasal dari makanan. Sintesis de novo yang terjadi di seluruh tubuh ini terjadi berkat keberadaan 5-phosphoribosyl 1-Pyrophosphate dan asam inosinat. Asam inosinat itu sendiri dapat dikonversikan kembali menjadi asam nukleat atau dipecah membentuk hypoxanthine, xanthine dan asam urat. Jaras ini dikontrol oleh mekanisme umpan balik dan salvage pathway yang memungkinkan produk antara pemecahan dapat diinkorporasikan kembali membentuk asam nukleat.
Asam urat, suatu asam lemah, di dalam darah dan pada pH tubuh akan berada dalam keseimbangan dengan urat dalam bentuk ion. Pada pH 5,7 merupakan titik keseimbangan antara bentuk asam urat dan ion urate. Kelarutan asam urat meningkat dengan peningkatan pH, dan sebaliknya dengan urat. Urat ini dengan berbagai kation akan membentuk basa lemah terutama monosodium urat (MSU). Baik asam urat atau urat sendiri kelarutannya menurun sesuai dengan penurunan temperatur.2 Kristalisasi asam urat yang melalui proses nukleasi ini memerlukan faktor-faktor lainnya selain supersaturasi yaitu suhu yang relatif lebih rendah dari suhu tubuh, dan adanya komponen jaringan ikat seperti kolagen dan proteoglikan.
Ekresi asam urat sebesar dua pertiganya adalah melalui ginjal dan sepertiga melalui saluran cerna. Eksresi melalui ginjal berkisar 600 mg/hari dan melalui saluran cerna sekitar 200 mg/hari. Lihat gambar 2.
Terdapat empat komponen penanganan asam urat melalui ginjal yaitu: a. proses filtrasi di glomerulus untuk semua asam urat serum; b. dilanjutkan dengan reabsorpsi sebesar 99.0 – 99.3% di tubulus proksimal; c kembali diresekresi sebanyak 50% di daerah ansa henle; serta d. direabsoprsi kembali sebanyak 80% pada tubulus distal ginjal. Bersihan asam urat untuk mengimbangi produksi pada umumnya dicapai pada konsentrasi di bawah batas kelarutan garam MSU yaitu 6.8 – 7 mg/dl.1,22
Synthesis Metabolism Elimination
Filtrasi glomerulus diyakini hampir seratus persen dari asam urat yang ada di dalam plasma. Sangat kecil (<5%) yang terikat dengan plasma protein dan tidak disekresikan. Oleh sebab itu hasil filtrasi di glomerulus mencerminkan pula kadarnya di dalam plasma. Reabsorpsi dari urat yang disekresikan dicapai oleh adanya perbedaan konsentrasi antara tubulus proksimal dan plasma. Hal ini akan terganggu apabila terdapat retensi sodium dimana bersihan asam urat akan menurun. Dapat dimengerti mengapa terdapat kaitan antara pemakaian diuretik seperti hidroklorotiazid dengan kejadian hiperurisemia. Reabsorpsi pasca sekresi kedua menarik perhatian karena terdapatnya kaitan defek genetik yang mengakibatkan peningkatan proses reabsorpsi yang tentu saja mengakibatkan hiperurisemia. Hal ini pernah dibuktikan oleh Emmerson dkk dalam penelitiannya terhadap kembar mono dan dizygotiz, mendapatkan bahwa hanya pada kembar monozygot bersihan urat dan fraksi ekskresi urat kurang lebih serupa.4 Juga hal yang sama dilaporkan oleh Simmond pada penelitiannya terhadap wanita polinesia yang tinggal di Samoa, Tonga, Kepulauan Cook dan Maori. 23
Disamping hal-hal di atas, terdapat beberapa keadaan lain yang mempengaruhi bersihan asam urat ginjal, yaitu flow urin, kadar estrogen, dan sitim saraf otonom. Pada flow urin 2,7 ml / menit akan diekskresikan asam urat sejumlah 290 Ug / menit, sedangkan pada peningkatan flow urin sampai 6,4 ml / menit, maka eksresikan meningkat menjadi 410 Ug / menit. Akan tetapi efek dari peningkatan flow urin ini sulit dibedakan dengan efek diuresis osmotik. Dari beberapa penelitian didapatkan bahwa estrogen akan meningkatkan bersihan asam urat urin sebesar 1,2 - 2,3 ml / menit lebih besar pada wanita dibandingkan laki-laki. Sehingga didapatkan bahwa kadarasam urat pada wanita pre menopause adalah lebih rendah dibandingkan laki-laki dan meningkat setelah menopause. Sistim saraf parasimpatik yang akan meningkatkan aliran darah peritubular, diyakini pula memegang peran tambahan dalam penanganan asam urat dalam tubuh. Simpulan ini ditarik atas observasi adanya pengaruh obat-obatan antikholinergik yang akan meningkatkan bersihan asam urat.2
Patogenesis Hiperurisemia
Seperti tersirat di atas, bahwa salah satu proses terjadinya hiperurisemia adalah peningkatan produksi atau sintesis urat. Proses ini bersifat abnormal, berlebihan dan menunjukkan adanya gangguan mekanisme kontrol sintesis purin.16 Mekanisme lain adalah gangguan pada ekskresi urat melalui urin atau gabungan kombinasi keduanya.2
A. Produksi urat berlebihan
Produksi berlebihan dari asam urat dapat terjadi oleh beberapa keadaan seperti defisiensi hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT), aktifitas berlebih dari phosphoribosylpyrophosphate synthetase (PP-ribose-P / PPRP), dan defisiensi fructose-1-phosphate aldolase. Saat ini banyak penelitian yang memfokuskan diri terhadap faktor genetik yang mengakibatkan defisiensi HGPRT.
Enzim HGPRT ini terdiri dari 217 asam amino dengan berat molekul 24.470 dalton dan memiliki struktur tetramer dengan subunit yang identik.16,24 Enzim ini dikode oleh sebuah gen tunggal dan terkait dengan kromosom X pada bagian distal lengan panjangnya. Dari telaah pedigree pada pasien dengan defisiensi HGPRT ini didapatkan kesimpulam bahwa lokus HGPRT adalah X-linked.25,30 Saat ini dikenal berbagai mutasi pada enzim tersebut sehingga dikenal berbagai varian enzim seperti varian Toronto, London, Munich, Ann-Arbor dan Kinston. Varian tersebut bersifat lebih labil dan fungsi normal HGPRTnya terganggu pula.16 Gangguan aktifitas enzimatik tersebut dapat berupa abnormalitas fungsi katalisis enzim atau menurunnya konsentrasi intraselular. Fungsi katalisis yang berkurang itu berkaitan dengan perubahan struktur gen yang akibatnya menurunkan pula kemampuan mengikat substrat (peningkatan konstanta Michailis) atau aktivitas intrinsik enzim atau kedua-duanya. Sedangkan konsentrasi intraseluler dapat diakibatkan oleh berkurangnya kecepatan sintesis enzim atau terdapat akselerasi degradasi enzim. Penurunan kecepatan sintesis enzim tersebtu dapat terjadi akibat lesi genetik yang dipengaruhi oleh translasi atau transkripsi akibat adanya mutasi tadi. Enzim yang terbentuk tidak hanya labil namun juga rentan terhadap proteolisis intra seluler.16,24
Kelainan pada enzim PRPP yang juga berbasis genetik (X-linked) akan mengakibatkan produksi asam urat yang berlebihan pula. Sampai saat ini telah diketahui setidaknya 7 perubahan struktur molekular dan seluruhnya memberikan hasil yang sama berupa peningkatan asam urat.
Pada pasien dengan defisiensi fructose-1-phosphate aldolase akan terjadi peningkatan degradasi nukelosida adenin dan hasil akhir juga hiperurisemia.
Penyebab lain dari hiperurisemia adalah faktor nutrisi seperti asupan purin berlebih dari makanan, asupan alkohol / beer, penyakit hemopoiteik seperti penyakit myeloproliferatif, penyakit sistemik seperti psoriasis dan obat-obat sitotoksik atau asam nikotinat.
B. Penurunan Ekskresi
Hiperurisemia juga dapat terjadi akibat penurunan ekskresi asam urat. Pada pasien tanpa kelainan fungsi ginjal, maka kelainan tersebut lebih berkaitan dengan faktor yang diturunkan (inherited). Hal ini dibuktikan oleh adanya kesamaan dalam bersihan urat pada keluarga pasien gout dan pasien gout itu sendiri serta kesamaan pada kembar identik. Pada keadaan ini upaya meningkatkan flow urin tidak akan meningkatkan eksresi asam urat.
Obat-obatan juga dapat mempengaruhi ekskresi asam urat seperti, aspirin (dosis kecil), phenylbutazone, diuretik tiazid, furosemid, asam etakrinat, etambutol, dan pirazinamid.
Klasifikasi Hiperurisemia2
Hiperuriasemia dapat diklasifikasikan sebagai akibat peningkatan produksi asam urat di dalam tubuh, atau menurunnya pengeluaran asam urat. Pada umumnya kasus hiperurisemia merupakan hasil kombinasi dari faktor di atas.
Berdasarkan etiologi, maka hiperurisemia dapat primer, sekunder atau idiopatik. Dikatakan primer apabila tidak dijumpai faktor penyebab dan bersifat bawaan serta sebagian berbasis kelainan genetik. Pada kasus hiperurisemia sekunder, sesuai namanya jelas menunjukkan adanya penyebab seperti gout atau sebagai konsekuensi pemakaian obat. Dan kasus idiopatik apabila tidak dapat dimasukkan kedalam kelompok dua di atas. Tabel 1 di bawah ini dapat dilihat klasifikasi hiperurisemia dan dikaitkan dengan gout.
Penatalaksanaan Hiperurisemia
Pada kasus hiperurismia yang asimptomatik maka tidak diperlukan tindakan pengobatan kecuali apabila didapatkan beberapa hal yang memerlukan intervensi. Pada kadar asam urat lebih dari 7 mg/dl, memang akan meningkatkan insidensi kejadian artritis gout.
Tabel 1. Classification of hyperuricaemia and gout.
Type* Metabolic disturbance Inheritance
Primary
Associated with specific enzyme defects
Superactive variants of PRPP synthetase
Partial deficiencies of HGPRT
Molecular defects undefined
Underexcretion (85-90% of primray gout)
Overproduction (10-15% of primray gout)
Overproduction of PRPP, purin nucleotides, and uric acid
PRPP underutilized in purin salvage drives purine
Synthesis de novo; overproduction of uric acid
Not established
Not established
X-linked
X-linked
Polygenic
Polygenic
Secondary
Associated with increased purine synthesis de
Novo.
Virtually complete deficiencies of HGPRT
Deficiency of glucose-6-phosphatase
Associated with increased nucleic acid turnover
Associated with decreased renal excretion of
uric acid.
PRPP underutilized in purine salvage drives purine
synthesis de novo; overproduction of uric acid; Lesh-
Nyhan syndrome
Overproduction plus underexcretion of uric acid; type 1
glycogen storage disease
Overproduction of uric acid
Reduces renal functional mass; inhibition of tubular
secretion, or enhanced tubular reabsorption of uric
acid.
X-linked
Autosomal
recessive
Idiopathic Not established Unknown
* PRPP = 5-phosphoribosyl 1-pyrophosphate; HGPRT = hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase.
Pada kasus hiperurisemia sekitar 30 persen akan berlanjut pada serangan akut gout. Dari satu penelitian didapatkan bahwa insidensi gout akan meningkat secara eksponensial sejalan dengan peningkatan kadar asam urat plasma. Intervensi ini juga dilakukan apabila didapatkan keadaan kemungkinan lisis tumor, atau bila diputuskan pemberian sitotoksik. Apabila keadaan di atas dijumpai maka terapi non-farmakologik seperti pengaturan asupan purin, pengurangan pemakaian alkohol, diuretika atau aspirin dosis rendah serta pemakaian obat untuk menurunkan kadar asam urat adalah dibenarkan. Namun demikian sebagai upaya profilaksis jangka panjang tidak dianjurkan mengingat adanya efek samping obat serta cost-effectiveness.
Pembatasan asupan purin akan mampu menurunkan kadar asam urat darah sampai 15% dan tentunya ini sangat bermanfaat pada mereka yang kadar asam uratnya tidak terlalu tinggi. 26 Penting untuk diperhatikan adalah crash diet pada pasien yang sangat obes adalah membahayakan karena ketosis yang terjadi akan meningkatkan asam urat darah dan dapat mencetuskan serangan akut gout.
Obat penurun kadar asam urat yang digunakan dapat berupa penghambat xanthine oxidase yaitu allopurinol atau obat urikosurik seperti probenezid atau benzbromaron. Obat urikosurik harus dihindari apabila terdapat bersihan keatinin sudah menurun setengah dari nilai normal, ada kecenderungan batu saluran kemih atau riwayat kolik serta diuresis yang tidak adekuat. Urikosurik seperti benzbromaron memang memberikan efek yang baik dalam penurunan kadar asam urat apabila diberikan pada pasien dengan eksresi asam urat yang kurang. 27
Allopurinol dapat dipakai pada keadaan sebagai berikut: 1. Produksi asam urat berlebihan baik primer atau sekunder; 2. Tumor lysis syndrome atau acute uric acid nephropathy; 3. Nefrolitiasis; 4. Gangguan fungsi ginjal (dosis 100 mg/hari per 30 ml/menit laju filtrasi glomerulus); 5. Diuresis sedikit; 6. Ekskresi asam urat 24 jam lebih dari 0,42 g; dan 7. Intoleransi atau alergi terhadap obat urikosurik. Perlu mendapat perhatian adalah efek samping yang sering terjadi pada penggunaan allopurinol seperti ruam kulit, demam, eosinofilia, vaskulitis, hepatitis, nefritis interstisialis, trombositopenia, anemia hemolitik dan sebagainya. 28
Pemakaian gabungan antara xanthine oxidase inhibitor dan obat urikosurik tidak dianjurkan mengingat obat urikosurik akan mengganggu farmakokinetik oxypurinol sebagai metabolit aktif allopurinol.(klippel)
Kelley dan Wortmann mencoba membuat algoritma evaluasi dan penanganan hiperurisemia. Sebagaimana biasanya dilakukan investigasi penyebab hiperurisemia serta koreksi terhadap penyakit atau keadaan yang mendasarinya. Selengkapnya dapat dilihat pada bagan terlampir.
Daftar Pustaka
1. Terkeltaub RA., Edwards NL, Pratt PW, Ball GV. Gout. In. Klippel JH. Primer on the Rheumatic Disease.11ed. Atlanta: Arthritis Foundation. 1997: 230-243.
2. Kelley WN, Wortmann RL. Crystal-associated synovitis. Gout and Hyperuricaemia. In. Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, Sledge CB. Textbook of Rheumatology, 5th ed.. Philadelphia: W.B.Saunders Co. 1997: 1313-1351
3. Akizuki S. Serum uric acid levels among thirty-four thousand people in Japan. Ann Rheum Dis 1982 41:272-4.
4. Emmerson BT, Nagel SL, Duffy DL, Martin NG. Genetic control of the renal clearance of urate: a study of twins. Ann Rheum Dis 1992; 51:375-7.
5. Sturge RA, Scott JT, Kennedy AC, Hart DP, Buchanan WW. Serum uric acid ijn England and Scott. Ann Rheum Dis 1977 36:420-7
6. Klemp P, Stansfield SA, Castle B, Robertson MC. Gout is on the increase in New Zealand. Ann Rheum Dis 1997; 56:22-26.
7. Chou CT, Lai JS. The epidemiology of hyperuricaemia and gout in Taiwan aborigines. Br. J Rheumatol 1998; 37:258-262.
8. Darmawan J, Valkenburg H, Muirden KD, Wigley RD. The Epidemiology of gout and hyperuricemia in a rural population of Java. J. Rheumatol 1992; 19:1595-99.
9. Stanhope JM, Prior IA. Uric acid, joint morbidity, and streptococcal antibodies in Maori and European teenagers, Rotorua Lakes Study 3. Ann Rheum Dis 1975 34:359-63
10. Gibson T, Waterworth R, Hatfield P, Robinson G, Bremmer K. Hyperuricaemia, gout and kidney function in New Zealand Maori Men. Br.J Rheumatol 1984; 23:276-282.
11. Lin Ja-Liang, Huang,Pai-tsai. Body lead stores and urat excretion in men with chronic renal desease. J Rheumatol 1994; 21:7-5-8.
12. Frocht A, Leek JC, Robbins DL. Gout and hyperuricaemia in systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol 1987; 26:303-6.
13. Lambert JR, Wright V. Serum uric acid levels in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1977; 36:264-7.
14. Nasution AR, Kasjmir YI, Daud R, Padang C. Gouty arthritis. In: Howe HS, Ferry PH, Eds. Textbook of clinical rheumatology. National Arthritis Foundation, Singapore 1997: 207-8.
15. Beighton P, Daynes G, Soskolne CL. Serum uric acid concentration in a Xhosa community in the Transkei of South Africa. Ann Rheum Dis 1976 35:77-80
16. Tehupeiory, E. Aspek genetik hiperurikemia dan gout. Dalam: Setiyohadi B, Kasjmir YI.eds. Temu Ilmiah Reumatologi 1999. Jakarta: Ikatan Reumatologi Indonesia 1999: 5-8.
17. Myers A, Epstein FH, Dodge HJ, et al. The relationship of serum uric acid to risk factors in coronary heart disease. Am J Med 1968; 45:520.
18. Collantes E, Tinahones FJ, Cisnal A, et al. Variability of lipid phenotypes in hyperuricemic-hyperlipidemic patients. Clin Rheumatol 1994; 13:244
19. Kelley WN, Schumacher HR Jr. Gout. In:kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S, Sledhe CB (eds): Textbook of Rheumatology, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993:1291
20. Gibson T, Rodgers AV, Simmonds HA, Toseland P. Beer drinking and its effect on uric acid. Br J Rheumatol 1984; 23:203.
21. Dieppe PA, Bacon PA, Bamji AN, Watt I. Atlas of Clinical Rheumatology.Philadelphia: Lea and Febiger. 1988: 18.1-18.16
22. Levinson DJ, Sorensen LB. Renal handling of uric acid in normal and gouty subject: evidence for a 4-component system. Ann Rheum Dis 1980 39: 173-9.
23. Simmond HA, McBride MB, Hatfield PJ, Graham R, McCaskey J, Jackson M. Polynesian women are also at risk for hyperuricaemia and gout because of a genetic defect in renal urate handling. Br J Rheumatol 1994; 33:932-7.
24. Wilson JM, Young AB, Kelly W. Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase deficiency. N Engl J of Med 1983; 309:900-910
25. Emmerson B. Hyperlipidaemia in hyperuricaemia and gout. Ann Rheum Dis 1998; 57:509-510.
26. Snaith ML. ABC of Rheumatology: Gout, hyperuricaemia, and crystal arthritis. BMJ 1995; 310:521-4
27. Perez-Ruiz F, Alonso-Ruiz A, Calabozo M, Herrero-Beites A, Garcia-Erauskin G, Ruiz-Lucca E. Efficacy of allopurinol and benbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout. Ann Rheum Dis 1998; 57:545-9.
28. Perkins P, Jones AC. Gout. Ann Rheum Dis 1999; 58:611-7.
29. Cohen MG, Emmerson BT. Gout.In Klippel JH, Dieppe PA. (eds) Rheumatology. London, Mosby 1994: 7.12.1-7.12.13
30. Yokota N, Yamanaka H, Yamamoto Y, Fujimoto S, Eto T, Tanaka K. Autosomal dominant transmission of gouty arthritis with renal disease in a large Japanese family. Ann Rheum Dis 1991; 50:108-111
Istilah hiperurisemia dipakai untuk keadaan dimana konsentrasi urat serum melebihi nilai normal. Pada laki-laki batas tertinggi kadar urat serum adalah 7 mg/dl, sedangkan pada wanita 6 mg/dl. Secara teoritis hiperurisemia ditetapkan apabila kadar urat dalam serum berada pada nilai 2 simpang baku di atas nilai rerata kadar urat pada jenis kelamin dan usia tertentu.1 Nilai 7 mg/dl merupakan batas tertinggi untuk terjadinya supersaturasi dari urat di dalam darah pada suhu 37oC.2 Batas ini dipakai karena angka kejadian serangan gout akut maupun batu ginjal akan meningkat sejalan dengan peningkatan kadarnya di dalam darah.
Pada masa anak-anak kisaran kadar urat serum untuk kedua jenis kelamin adalah 3.5 – 4.0 mg / dl. Peningkatan kadar pada laki-laki mulai tampak di usia dewasa muda (sekitar usia 20 tahun), sedangkan pada wanita kejadian tersebut dialami setelah menopause. Akizuki S, melakukan survey pada tahun 1978 di Nagano, Jepang yang meliputi 34.036 orang dan mendapatkan bahwa kadar asam urat tergantung usia dan jenis kelamin. Kadar asam urat serum pada wanita tetap lebih rendah baik sebelum atau setelah menopause.3 Perbedaan yang mencolok ini akibat adanya peran hormon estrogen yang diketahui mampu meningkatkan ekskresi asam urat melalui urin.4 dan akibat tingginya fraksi eksresi urat sekunder terhadap reabsorpsi post-sekresi urat yang lebih rendah di tubulus distal.Dikutip dari 2
Prevalensi hiperurisemia asimptomatik di Amerika serikat adalah 5%. Sedangkan di Inggris sekitar 6,6% dan di Scotlandia sebesar 8%.5 Di New Zealand, hiperurisemia lebih banyak dijumpai pada laki-laki dari suku Maori (27,1%) dibandingkan laki-laki Eropa (9,4%). 6 Satu penelitian di Atayal, Taiwan pada 342 populasi diatas 18 tahun menunjukkan bahwa kejadian hiperurisemia sekitar 41,4%. 7 Di Indonesia sendiri angka epidemiologik ini belum ada. Satu survey epidemiologi yang dilakukan di Bandungan , Jawa Tengah atas kerjasama WHO-COPCORD terhadap 4.683 sampel berusia di atas 15 didapatkan bahwa prevalensi hiperurisemia sebesar 24.3% pada laki-laki dan 11,7% pada wanita. Secara keseluruhan prevalensi kedua jenis kelamin adalah 17,6%.8 Paulas HE, dkk mendapatkan insidensi bahwa hiperurisemia diantara pasien laki-laki dewasa yang dirawat di rumah sakit berkisar antara 2.3 – 17.6 persen. Dikutip dari 2
Faktor yang berkaitan dengan hiperurisemia.
Beberapa faktor dan keadaan lain yang berkaitan dalam proses terjadinya hiperurisemia adalah faktor genetik, dan faktor lingkungan seperti gaya hidup, asupan purin, berat badan,5,9,10 status sosial1, asupan alkohol, kadar kreatinin dan ureum dan tekanan darah.2,7, 11 hipertrigliseridemia, penyakit parenkhim ginjal, intoksikasi timah hitam, pemakaian obat seperti cylcosporine,Dikutip dari 2,11 dan penyakit reumatik lain seperti lupus eritematosus sistemik,12 serta psoriasis.13
Kaitan faktor lingkungan, genetik dan kejadian hiperurisemia ini tampak dari adanya peningkatan insidensi hiperurisemia dan gout di antara populasi orang Filipina yang beremigrasi ke Amerika. Keterbatasan kemampuan populasi tersebut yang mengkonsumsi purin relatif lebih tinggi, dalam mengeksresikan asam urat menunjukkan adanya defek genetik. Pengaruh lingkungan yang hampir sama dijumpai pada suku Xhosa yang bermukim di Transkei, Afrika Selatan.14,15
Masalah genetik, pada hiperurisemia dan terutama kejadian gout, tidak dapat dianggap remeh. Seegmiller dan WyngaardenDikutip dari 16 mendapatkan adanya hubungan genetik dan defek biokimiawi pada penyakit yang berhubungan dengan metabolisme purin dan pirimidin.
Kejadian hiperurisemia dengan obesitas dan makan berlebih telah lama diketahui. Semakin tinggi prosentase kelebihan berat badan, maka semakin besar kejadian hiperurisemia . Sebagai contoh pada seseorang dnegna berat badan normal atau di bawah normal, hiperurisemia ditemukan hanya sekitar 3.4%, sedangkan pada mereka dengan obesitas, maka angka tersebut meningkat menjadi 11.4%.17
Sebesar 82% pasien dengan hipertrigliseridemia menunjukkan peningkatan kadar aurat di dalam darahnya. Sampai saat ini belum diketahui bagaimana korelasi sebenarnya antara fenotip lipid tertentu dengan hiperurisemia.18 Dikatakan oleh Emmerson terdapat varian alel apoprotein c3 (S2 allel) dan apo e4 allel. Dari penelitiannya didapatkan prosentase yang lebih rendah yaitu sekitar 25-60% pasien dengan gout.
Hiperurisemia dilaporkan pula berkaitan dengan hipertensi, yaitu sebesar 22 – 38%. pada pasien yang tidak diobati, sedangkan pada pasien dengan pengobatan dan terdapat penyakit ginjal, maka prevalensinya jauh lebih besar yaitu sekitar 47-67%. 19Hiperurisemia pada keadaan ini berkaitan erat dengan penurunan aliran darah ginjal. Oleh sebab itu hiperurisemia dapat dikatakan sebagai indikator untuk keterlibatan renovaskular pada hipertensi esensial.
Serangan akut gout pada pasien peminum alkohol terjadi pada kadar urat darah yang lebih rendah dibandingkan mereka yang bukan peminum alkohol. Alasan mengapa pasien peminum alkhol lebih rentan untuk serangan akut belum dapat dijelaskan. Alkohol sendiri akan mengakibatkan penurunan eksresi asam urat melalui ginjal dan peningkatan produksi asam urat melalui akselerasi turnover ATP. Disamping itu minuman seperti beer juga bertindak sebagai donor guanosin karena kandungan zat tersebut yang cukup banyak di dalam beer.20
Metabolisme dan Biokimiawi Purin
Basa purin merupakan gabungan komposisi cincin pirimidin yang berikatan dengan cincin imidazol. Gabungan keduanya dengan komponen gula pentosa akan membentuk ribonucleoside atau deoxyribonucleosyde. Pemecahannya akan menghasilkan basa purin bebas yang dapat berupa basa adenin, guanin, hypoxanthine dan xanthine. Enzim nucleoside phosphorylase terutama bekerja asam inosinat dan asam guanilat sehingga yang banyak terbentuk adalah guanin dan hypoxanthine. Guanin akan mengalami deaminasi menjadi xanthine oleh Guanase. Hypoxanthine akan dioksidasi menjadi xanthine oleh xanthine oxidase dan terbentuk asam urat oleh enzim yang sama. Enzim xanthine oxidase ini dalam bentuk yang terlarut memiliki aktifitas dehydrogenase (D-form). Perubahan D-form ke bentuk oxidase terjadi akibat adanya gugus thiol pada protein terutama bila tersedianya oksigen dalam konsentrasi tinggi. Bentuk inilah yang bertanggung jawab dalam pembentukkan asam urat sebagai hasil akhir degradasi purin.2 (Lihat Gambar 1).
Ribose-5-phosphate + ATP
3
5-Phosphoribosyl-1-Pyrophosphate (PRPP) + Glutamin
1
5-Phosphoribosyl-1-Amine
Glycine
Formate
Nucleic acid Guanylic acid Inosinic acid Adenylic acid Nucleic acid
7 7 7 4
2 5
Guanosine Inosin Adenosine Adenin
6 6
Guanine Hypoxanthine 2,8 dioxyadenine
8
Xanthine
8
Uric acid
Gambar 1. Proses pembentukan asam urat dan interaksi berbagai komponen pemecahan PRPP
1.Amidophosphoribosyl transferase; 2. Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase; 3. PRPP synthetase; 4. Adenine phosphoribosyl transferase;
5. Adenosine deaminase; 6. Purine nucleoside phosphorylase; 7. 5’-nucleotidase; 8. Xanthine oxidase
Rangkaian reaksi enzimatik yang terjadi seperti tertera di bawah ini juga menimbulkan berbagai dampak terbentuknya mediator inflamasi, yaitu:
Hypoxanthine + H2O + 2O2 xanthine + 2O2- + 2H+
Hypoxanthine + H2O + O2 xanthine + H2O2
Xanthine + H2O2 + 2O2 uric acid + 2O2- + 2H+
Xanthine + H2O + O2 uric acid + H2O2
H2O2 + Fe2+ Fe3+ + OH- + OH’
Komponen O2-, H2O2, OH- dan OH’ merupakan mediator inflamasi dan kerusakan jaringan yang kuat. Xanthine oxidase sendiri dapat memiliki peran patofisiologik dalam kejadian iskemi jaringan atau jejas jaringan yang akan mempercepat pemecahan nukleotida adenin.2
Baik adenin maupun guanin dapat dihasilkan secara de novo ataupun berasal dari asupan makanan. Kurang lebih dua pertiga sintesis urat berasal dari pemecahan kedua basa di atas, dan sekitar sepertiganya berasal dari makanan. Sintesis de novo yang terjadi di seluruh tubuh ini terjadi berkat keberadaan 5-phosphoribosyl 1-Pyrophosphate dan asam inosinat. Asam inosinat itu sendiri dapat dikonversikan kembali menjadi asam nukleat atau dipecah membentuk hypoxanthine, xanthine dan asam urat. Jaras ini dikontrol oleh mekanisme umpan balik dan salvage pathway yang memungkinkan produk antara pemecahan dapat diinkorporasikan kembali membentuk asam nukleat.
Asam urat, suatu asam lemah, di dalam darah dan pada pH tubuh akan berada dalam keseimbangan dengan urat dalam bentuk ion. Pada pH 5,7 merupakan titik keseimbangan antara bentuk asam urat dan ion urate. Kelarutan asam urat meningkat dengan peningkatan pH, dan sebaliknya dengan urat. Urat ini dengan berbagai kation akan membentuk basa lemah terutama monosodium urat (MSU). Baik asam urat atau urat sendiri kelarutannya menurun sesuai dengan penurunan temperatur.2 Kristalisasi asam urat yang melalui proses nukleasi ini memerlukan faktor-faktor lainnya selain supersaturasi yaitu suhu yang relatif lebih rendah dari suhu tubuh, dan adanya komponen jaringan ikat seperti kolagen dan proteoglikan.
Ekresi asam urat sebesar dua pertiganya adalah melalui ginjal dan sepertiga melalui saluran cerna. Eksresi melalui ginjal berkisar 600 mg/hari dan melalui saluran cerna sekitar 200 mg/hari. Lihat gambar 2.
Terdapat empat komponen penanganan asam urat melalui ginjal yaitu: a. proses filtrasi di glomerulus untuk semua asam urat serum; b. dilanjutkan dengan reabsorpsi sebesar 99.0 – 99.3% di tubulus proksimal; c kembali diresekresi sebanyak 50% di daerah ansa henle; serta d. direabsoprsi kembali sebanyak 80% pada tubulus distal ginjal. Bersihan asam urat untuk mengimbangi produksi pada umumnya dicapai pada konsentrasi di bawah batas kelarutan garam MSU yaitu 6.8 – 7 mg/dl.1,22
Synthesis Metabolism Elimination
Filtrasi glomerulus diyakini hampir seratus persen dari asam urat yang ada di dalam plasma. Sangat kecil (<5%) yang terikat dengan plasma protein dan tidak disekresikan. Oleh sebab itu hasil filtrasi di glomerulus mencerminkan pula kadarnya di dalam plasma. Reabsorpsi dari urat yang disekresikan dicapai oleh adanya perbedaan konsentrasi antara tubulus proksimal dan plasma. Hal ini akan terganggu apabila terdapat retensi sodium dimana bersihan asam urat akan menurun. Dapat dimengerti mengapa terdapat kaitan antara pemakaian diuretik seperti hidroklorotiazid dengan kejadian hiperurisemia. Reabsorpsi pasca sekresi kedua menarik perhatian karena terdapatnya kaitan defek genetik yang mengakibatkan peningkatan proses reabsorpsi yang tentu saja mengakibatkan hiperurisemia. Hal ini pernah dibuktikan oleh Emmerson dkk dalam penelitiannya terhadap kembar mono dan dizygotiz, mendapatkan bahwa hanya pada kembar monozygot bersihan urat dan fraksi ekskresi urat kurang lebih serupa.4 Juga hal yang sama dilaporkan oleh Simmond pada penelitiannya terhadap wanita polinesia yang tinggal di Samoa, Tonga, Kepulauan Cook dan Maori. 23
Disamping hal-hal di atas, terdapat beberapa keadaan lain yang mempengaruhi bersihan asam urat ginjal, yaitu flow urin, kadar estrogen, dan sitim saraf otonom. Pada flow urin 2,7 ml / menit akan diekskresikan asam urat sejumlah 290 Ug / menit, sedangkan pada peningkatan flow urin sampai 6,4 ml / menit, maka eksresikan meningkat menjadi 410 Ug / menit. Akan tetapi efek dari peningkatan flow urin ini sulit dibedakan dengan efek diuresis osmotik. Dari beberapa penelitian didapatkan bahwa estrogen akan meningkatkan bersihan asam urat urin sebesar 1,2 - 2,3 ml / menit lebih besar pada wanita dibandingkan laki-laki. Sehingga didapatkan bahwa kadarasam urat pada wanita pre menopause adalah lebih rendah dibandingkan laki-laki dan meningkat setelah menopause. Sistim saraf parasimpatik yang akan meningkatkan aliran darah peritubular, diyakini pula memegang peran tambahan dalam penanganan asam urat dalam tubuh. Simpulan ini ditarik atas observasi adanya pengaruh obat-obatan antikholinergik yang akan meningkatkan bersihan asam urat.2
Patogenesis Hiperurisemia
Seperti tersirat di atas, bahwa salah satu proses terjadinya hiperurisemia adalah peningkatan produksi atau sintesis urat. Proses ini bersifat abnormal, berlebihan dan menunjukkan adanya gangguan mekanisme kontrol sintesis purin.16 Mekanisme lain adalah gangguan pada ekskresi urat melalui urin atau gabungan kombinasi keduanya.2
A. Produksi urat berlebihan
Produksi berlebihan dari asam urat dapat terjadi oleh beberapa keadaan seperti defisiensi hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase (HGPRT), aktifitas berlebih dari phosphoribosylpyrophosphate synthetase (PP-ribose-P / PPRP), dan defisiensi fructose-1-phosphate aldolase. Saat ini banyak penelitian yang memfokuskan diri terhadap faktor genetik yang mengakibatkan defisiensi HGPRT.
Enzim HGPRT ini terdiri dari 217 asam amino dengan berat molekul 24.470 dalton dan memiliki struktur tetramer dengan subunit yang identik.16,24 Enzim ini dikode oleh sebuah gen tunggal dan terkait dengan kromosom X pada bagian distal lengan panjangnya. Dari telaah pedigree pada pasien dengan defisiensi HGPRT ini didapatkan kesimpulam bahwa lokus HGPRT adalah X-linked.25,30 Saat ini dikenal berbagai mutasi pada enzim tersebut sehingga dikenal berbagai varian enzim seperti varian Toronto, London, Munich, Ann-Arbor dan Kinston. Varian tersebut bersifat lebih labil dan fungsi normal HGPRTnya terganggu pula.16 Gangguan aktifitas enzimatik tersebut dapat berupa abnormalitas fungsi katalisis enzim atau menurunnya konsentrasi intraselular. Fungsi katalisis yang berkurang itu berkaitan dengan perubahan struktur gen yang akibatnya menurunkan pula kemampuan mengikat substrat (peningkatan konstanta Michailis) atau aktivitas intrinsik enzim atau kedua-duanya. Sedangkan konsentrasi intraseluler dapat diakibatkan oleh berkurangnya kecepatan sintesis enzim atau terdapat akselerasi degradasi enzim. Penurunan kecepatan sintesis enzim tersebtu dapat terjadi akibat lesi genetik yang dipengaruhi oleh translasi atau transkripsi akibat adanya mutasi tadi. Enzim yang terbentuk tidak hanya labil namun juga rentan terhadap proteolisis intra seluler.16,24
Kelainan pada enzim PRPP yang juga berbasis genetik (X-linked) akan mengakibatkan produksi asam urat yang berlebihan pula. Sampai saat ini telah diketahui setidaknya 7 perubahan struktur molekular dan seluruhnya memberikan hasil yang sama berupa peningkatan asam urat.
Pada pasien dengan defisiensi fructose-1-phosphate aldolase akan terjadi peningkatan degradasi nukelosida adenin dan hasil akhir juga hiperurisemia.
Penyebab lain dari hiperurisemia adalah faktor nutrisi seperti asupan purin berlebih dari makanan, asupan alkohol / beer, penyakit hemopoiteik seperti penyakit myeloproliferatif, penyakit sistemik seperti psoriasis dan obat-obat sitotoksik atau asam nikotinat.
B. Penurunan Ekskresi
Hiperurisemia juga dapat terjadi akibat penurunan ekskresi asam urat. Pada pasien tanpa kelainan fungsi ginjal, maka kelainan tersebut lebih berkaitan dengan faktor yang diturunkan (inherited). Hal ini dibuktikan oleh adanya kesamaan dalam bersihan urat pada keluarga pasien gout dan pasien gout itu sendiri serta kesamaan pada kembar identik. Pada keadaan ini upaya meningkatkan flow urin tidak akan meningkatkan eksresi asam urat.
Obat-obatan juga dapat mempengaruhi ekskresi asam urat seperti, aspirin (dosis kecil), phenylbutazone, diuretik tiazid, furosemid, asam etakrinat, etambutol, dan pirazinamid.
Klasifikasi Hiperurisemia2
Hiperuriasemia dapat diklasifikasikan sebagai akibat peningkatan produksi asam urat di dalam tubuh, atau menurunnya pengeluaran asam urat. Pada umumnya kasus hiperurisemia merupakan hasil kombinasi dari faktor di atas.
Berdasarkan etiologi, maka hiperurisemia dapat primer, sekunder atau idiopatik. Dikatakan primer apabila tidak dijumpai faktor penyebab dan bersifat bawaan serta sebagian berbasis kelainan genetik. Pada kasus hiperurisemia sekunder, sesuai namanya jelas menunjukkan adanya penyebab seperti gout atau sebagai konsekuensi pemakaian obat. Dan kasus idiopatik apabila tidak dapat dimasukkan kedalam kelompok dua di atas. Tabel 1 di bawah ini dapat dilihat klasifikasi hiperurisemia dan dikaitkan dengan gout.
Penatalaksanaan Hiperurisemia
Pada kasus hiperurismia yang asimptomatik maka tidak diperlukan tindakan pengobatan kecuali apabila didapatkan beberapa hal yang memerlukan intervensi. Pada kadar asam urat lebih dari 7 mg/dl, memang akan meningkatkan insidensi kejadian artritis gout.
Tabel 1. Classification of hyperuricaemia and gout.
Type* Metabolic disturbance Inheritance
Primary
Associated with specific enzyme defects
Superactive variants of PRPP synthetase
Partial deficiencies of HGPRT
Molecular defects undefined
Underexcretion (85-90% of primray gout)
Overproduction (10-15% of primray gout)
Overproduction of PRPP, purin nucleotides, and uric acid
PRPP underutilized in purin salvage drives purine
Synthesis de novo; overproduction of uric acid
Not established
Not established
X-linked
X-linked
Polygenic
Polygenic
Secondary
Associated with increased purine synthesis de
Novo.
Virtually complete deficiencies of HGPRT
Deficiency of glucose-6-phosphatase
Associated with increased nucleic acid turnover
Associated with decreased renal excretion of
uric acid.
PRPP underutilized in purine salvage drives purine
synthesis de novo; overproduction of uric acid; Lesh-
Nyhan syndrome
Overproduction plus underexcretion of uric acid; type 1
glycogen storage disease
Overproduction of uric acid
Reduces renal functional mass; inhibition of tubular
secretion, or enhanced tubular reabsorption of uric
acid.
X-linked
Autosomal
recessive
Idiopathic Not established Unknown
* PRPP = 5-phosphoribosyl 1-pyrophosphate; HGPRT = hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase.
Pada kasus hiperurisemia sekitar 30 persen akan berlanjut pada serangan akut gout. Dari satu penelitian didapatkan bahwa insidensi gout akan meningkat secara eksponensial sejalan dengan peningkatan kadar asam urat plasma. Intervensi ini juga dilakukan apabila didapatkan keadaan kemungkinan lisis tumor, atau bila diputuskan pemberian sitotoksik. Apabila keadaan di atas dijumpai maka terapi non-farmakologik seperti pengaturan asupan purin, pengurangan pemakaian alkohol, diuretika atau aspirin dosis rendah serta pemakaian obat untuk menurunkan kadar asam urat adalah dibenarkan. Namun demikian sebagai upaya profilaksis jangka panjang tidak dianjurkan mengingat adanya efek samping obat serta cost-effectiveness.
Pembatasan asupan purin akan mampu menurunkan kadar asam urat darah sampai 15% dan tentunya ini sangat bermanfaat pada mereka yang kadar asam uratnya tidak terlalu tinggi. 26 Penting untuk diperhatikan adalah crash diet pada pasien yang sangat obes adalah membahayakan karena ketosis yang terjadi akan meningkatkan asam urat darah dan dapat mencetuskan serangan akut gout.
Obat penurun kadar asam urat yang digunakan dapat berupa penghambat xanthine oxidase yaitu allopurinol atau obat urikosurik seperti probenezid atau benzbromaron. Obat urikosurik harus dihindari apabila terdapat bersihan keatinin sudah menurun setengah dari nilai normal, ada kecenderungan batu saluran kemih atau riwayat kolik serta diuresis yang tidak adekuat. Urikosurik seperti benzbromaron memang memberikan efek yang baik dalam penurunan kadar asam urat apabila diberikan pada pasien dengan eksresi asam urat yang kurang. 27
Allopurinol dapat dipakai pada keadaan sebagai berikut: 1. Produksi asam urat berlebihan baik primer atau sekunder; 2. Tumor lysis syndrome atau acute uric acid nephropathy; 3. Nefrolitiasis; 4. Gangguan fungsi ginjal (dosis 100 mg/hari per 30 ml/menit laju filtrasi glomerulus); 5. Diuresis sedikit; 6. Ekskresi asam urat 24 jam lebih dari 0,42 g; dan 7. Intoleransi atau alergi terhadap obat urikosurik. Perlu mendapat perhatian adalah efek samping yang sering terjadi pada penggunaan allopurinol seperti ruam kulit, demam, eosinofilia, vaskulitis, hepatitis, nefritis interstisialis, trombositopenia, anemia hemolitik dan sebagainya. 28
Pemakaian gabungan antara xanthine oxidase inhibitor dan obat urikosurik tidak dianjurkan mengingat obat urikosurik akan mengganggu farmakokinetik oxypurinol sebagai metabolit aktif allopurinol.(klippel)
Kelley dan Wortmann mencoba membuat algoritma evaluasi dan penanganan hiperurisemia. Sebagaimana biasanya dilakukan investigasi penyebab hiperurisemia serta koreksi terhadap penyakit atau keadaan yang mendasarinya. Selengkapnya dapat dilihat pada bagan terlampir.
Daftar Pustaka
1. Terkeltaub RA., Edwards NL, Pratt PW, Ball GV. Gout. In. Klippel JH. Primer on the Rheumatic Disease.11ed. Atlanta: Arthritis Foundation. 1997: 230-243.
2. Kelley WN, Wortmann RL. Crystal-associated synovitis. Gout and Hyperuricaemia. In. Kelley WN, Harris ED, Ruddy S, Sledge CB. Textbook of Rheumatology, 5th ed.. Philadelphia: W.B.Saunders Co. 1997: 1313-1351
3. Akizuki S. Serum uric acid levels among thirty-four thousand people in Japan. Ann Rheum Dis 1982 41:272-4.
4. Emmerson BT, Nagel SL, Duffy DL, Martin NG. Genetic control of the renal clearance of urate: a study of twins. Ann Rheum Dis 1992; 51:375-7.
5. Sturge RA, Scott JT, Kennedy AC, Hart DP, Buchanan WW. Serum uric acid ijn England and Scott. Ann Rheum Dis 1977 36:420-7
6. Klemp P, Stansfield SA, Castle B, Robertson MC. Gout is on the increase in New Zealand. Ann Rheum Dis 1997; 56:22-26.
7. Chou CT, Lai JS. The epidemiology of hyperuricaemia and gout in Taiwan aborigines. Br. J Rheumatol 1998; 37:258-262.
8. Darmawan J, Valkenburg H, Muirden KD, Wigley RD. The Epidemiology of gout and hyperuricemia in a rural population of Java. J. Rheumatol 1992; 19:1595-99.
9. Stanhope JM, Prior IA. Uric acid, joint morbidity, and streptococcal antibodies in Maori and European teenagers, Rotorua Lakes Study 3. Ann Rheum Dis 1975 34:359-63
10. Gibson T, Waterworth R, Hatfield P, Robinson G, Bremmer K. Hyperuricaemia, gout and kidney function in New Zealand Maori Men. Br.J Rheumatol 1984; 23:276-282.
11. Lin Ja-Liang, Huang,Pai-tsai. Body lead stores and urat excretion in men with chronic renal desease. J Rheumatol 1994; 21:7-5-8.
12. Frocht A, Leek JC, Robbins DL. Gout and hyperuricaemia in systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol 1987; 26:303-6.
13. Lambert JR, Wright V. Serum uric acid levels in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 1977; 36:264-7.
14. Nasution AR, Kasjmir YI, Daud R, Padang C. Gouty arthritis. In: Howe HS, Ferry PH, Eds. Textbook of clinical rheumatology. National Arthritis Foundation, Singapore 1997: 207-8.
15. Beighton P, Daynes G, Soskolne CL. Serum uric acid concentration in a Xhosa community in the Transkei of South Africa. Ann Rheum Dis 1976 35:77-80
16. Tehupeiory, E. Aspek genetik hiperurikemia dan gout. Dalam: Setiyohadi B, Kasjmir YI.eds. Temu Ilmiah Reumatologi 1999. Jakarta: Ikatan Reumatologi Indonesia 1999: 5-8.
17. Myers A, Epstein FH, Dodge HJ, et al. The relationship of serum uric acid to risk factors in coronary heart disease. Am J Med 1968; 45:520.
18. Collantes E, Tinahones FJ, Cisnal A, et al. Variability of lipid phenotypes in hyperuricemic-hyperlipidemic patients. Clin Rheumatol 1994; 13:244
19. Kelley WN, Schumacher HR Jr. Gout. In:kelley WN, Harris ED Jr, Ruddy S, Sledhe CB (eds): Textbook of Rheumatology, 4th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1993:1291
20. Gibson T, Rodgers AV, Simmonds HA, Toseland P. Beer drinking and its effect on uric acid. Br J Rheumatol 1984; 23:203.
21. Dieppe PA, Bacon PA, Bamji AN, Watt I. Atlas of Clinical Rheumatology.Philadelphia: Lea and Febiger. 1988: 18.1-18.16
22. Levinson DJ, Sorensen LB. Renal handling of uric acid in normal and gouty subject: evidence for a 4-component system. Ann Rheum Dis 1980 39: 173-9.
23. Simmond HA, McBride MB, Hatfield PJ, Graham R, McCaskey J, Jackson M. Polynesian women are also at risk for hyperuricaemia and gout because of a genetic defect in renal urate handling. Br J Rheumatol 1994; 33:932-7.
24. Wilson JM, Young AB, Kelly W. Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase deficiency. N Engl J of Med 1983; 309:900-910
25. Emmerson B. Hyperlipidaemia in hyperuricaemia and gout. Ann Rheum Dis 1998; 57:509-510.
26. Snaith ML. ABC of Rheumatology: Gout, hyperuricaemia, and crystal arthritis. BMJ 1995; 310:521-4
27. Perez-Ruiz F, Alonso-Ruiz A, Calabozo M, Herrero-Beites A, Garcia-Erauskin G, Ruiz-Lucca E. Efficacy of allopurinol and benbromarone for the control of hyperuricaemia. A pathogenic approach to the treatment of primary chronic gout. Ann Rheum Dis 1998; 57:545-9.
28. Perkins P, Jones AC. Gout. Ann Rheum Dis 1999; 58:611-7.
29. Cohen MG, Emmerson BT. Gout.In Klippel JH, Dieppe PA. (eds) Rheumatology. London, Mosby 1994: 7.12.1-7.12.13
30. Yokota N, Yamanaka H, Yamamoto Y, Fujimoto S, Eto T, Tanaka K. Autosomal dominant transmission of gouty arthritis with renal disease in a large Japanese family. Ann Rheum Dis 1991; 50:108-111
Langganan:
Komentar (Atom)