Pendahuluan
Proses fundamental yang mendasari kerusakan rawan sendi pada osteoartritis (OA) terjadi akibat ketidakseimbangan antara jaras anabolik dan katabolik. Matrik ekstra selular (ECM) rawan sendi dirusak oleh matrix metalloproteinase (MMPs) yang diinduksi oleh sitokin. Pada OA proses anabolik yang diperankan oleh khondrosit ternyata tidak mampu mempertahankan integritas rawan sendi . Ketidak sanggupan khondrosit ini diakibatkan pula oleh sitokin yang memiliki efek menumpulkan fungsi kompensatorik khondrosit dalam mengaktifkan jalur sintesis.
Pada kondisi normal seharusnya khondrosit mampu mensintesis dan mengintegrasikan ke dalam ECM berbagai protein ECM seperti proteoglikan (PG), kolagen, fibronektin, integrin dan berbagai protein adesif lainnya, sehingga rawan sendi mampu menahan beban tekanan. Kemampuan dalam menahan beban atau tekanan tersebut dibantu oleh berbagai lubrikan yang disintesis oleh sel sinovium seperti hyaluronan dan lubricating gylcoprotein sehingga gesekan antara dua permukaan rawan sendi tidak sampai mengakibatkan abrasi.
Produksi proteoglikan pada OA akan tertekan segera terdapatnya keradangan dan berlanjut selama proses keradangan tersebut berlangsung. IL-1 merupakan sitokin utama yang bertanggung jawab dalam rangkaian proses keradangan itu. Paparan terhadap IL-1 yang berlangsung lama akan menyebabkan berkurangnya produksi beberapa jenis kolagen seperti kolagen tipe II dan IX serta meningkatnya sintesis kolagen tipe I dan III. Perubahan komposisi kolagen tersebut tentunya akan mengubah struktur dasar rawan sendi dan mencerminkan perbaikan yang tidak sempurna.
Mekanisme gangguan mekanikal tersebut di atas (mechanical insult) dan perubahan yang terjadi pada susunan matriks terutama proteoglikan dan kolagen adalah salah satu hipotesis untuk menjelaskan patogenesis OA. Sampai saat ini dikenal dua kemungkinan hipotesis untuk menjelaskan kerusakan rawan sendi, yaitu: sebagai akibat kelemahan dari tulang subkhondral yang mengalami mikrofraktur (ulcerated cartilage) atau bermula dari sinovium. Akan tetapi apapun mekanisme yang memulainya, hasil akhir selalu sama berupa kerusakan rawan sendi, joint remodeling dan sklerosis tulang subkhondral. Gangguan homeostasis rawan sendi ini akan berjalan terus atas berbagai pengaruh, terutama tidak efektifnya tissue metalloproteinase inhibitor (TIMPs).
Salah satu yang mempertahankan proses patologi OA berjalan terus adalah mekanisme regulasi salah (dysregulation) atau up regulation ekspresi genetik MMPs oleh sinoviosit dan khondrosit. Berbagai MMPs akan diproduksi dalam jumlah besar diantaranya adalah MMP-1 (collagenase-1), MMP-3 (stromelysin), MMP-2 dan MMP-9 (gelatinase), MMP-8 (neutrophil collagenase), MMP-13 (collagenase-13), MMP-7 (matrylisin) dan aggrecanase. Berbagai proteinase aktif lainnya yang juga dijumpai dan memperberat proses OA adalah lysosomal hydrolase dan cathepsin-B. Seperti disebutkan di atas terdapat peran sitokin di dalam proses ini. Khondrosit, sinoviosit atau sel mononuklear (MN) yang teraktifasi, berperan dalam sintesis Interleukin-1 (IL-1), tumor necrosis factor alpha (TNF-) dan leukemia inhibitory factor (LIF) dan juga secara bermakna meningkatkan up regulation ekspresi genetik MMPs tersebut.
Apabila diperhatikan bahwa proses patologi OA di atas akan melibatkan khondrosit maupun sinoviosit dan sel proinflamatorik seperti sel MN (sistim imun). Dieppe P, mengemukakan bahwa sudah saatnya untuk mengubah paradigma bahwa OA adalah penyakit yang ditandai oleh kerusakan rawan sendi atau bermula dari rawan sendi. Disebutkannya bahwa OA harus dilihat sebagai penyakit sendi secara utuh. Oleh karenantya perlu ditinjau peran sinovium atau sinoviosit dalam patologi OA.
Reaksi sinovium pada OA
Kompleksitas dalam patogenesis OA, termasuk peran sinovium dalam kerusakan rawan sendi, masih menjadi perdebatan panjang dan membawa para ilmuwan untuk menggali peran berbagai substansi yang terlibat. Umumnya dapat diterima bahwa OA adalah hasil dari interaksi berbagai faktor seperti trauma, biomechanical overloading, defek genetik dan ketidakseimbangan homeostasis sinovium.
Belum banyak diketahui bagaimana reaksi sinovium dan berbagai mediator pada berbagai perubahan yang langsung diakibatkan oleh faktor-faktor di atas secara sendiri atau bersamaan. Pada stadium dini terjadi reaksi hipertofi pada rawan sendi dan ditandai oleh meningkatnya sintesis ECM. Hipertrofi dari rawan sendi ini didapatkan dari observasi yang dilakukan Adam ME dan Brand KD, selama 64 minggu terhadap model hewan percobaan dimana dilakukan pemotongan dari ligamentum cruciatum anterior dalam rangka menginduksi terjadinya OA. Kemudian diikuti oleh peningkatan matrix turn over dengan hasil gabungan berupa penurunan komponen matriks. Pada akhirnya akan dijumpai kerusakan dan kehilangan anyaman kolagen. Kolagen tipe II dalam anyaman tersebut akan dirusak oleh MMP-1 dan kolagen tipe IX, XI akan dirusak oleh MMP-3, melalui proses yang melibatkan sistim lainnya.
Proses kerusakan rawan sendi ini akan menghasilkan berbagai partikel / debris yang akan mengaktifkan makrofag atau fibroblas yang ada pada sinovium untuk mengeluarkan berbagai mediator keradangan yang tentunya akan memperberat proses kerusakan rawan sendi itu sendiri. Proses ini jelas tampak pada stadium lanjut OA. Apakah khondrosit juga akan mengaktifasi fibroblat atau makrofarg pada sinovium melalui perantara mediator masih belum jelas. Proses perbaikan yang merugikan ini terutama diperankan oleh faktor pertumbuhan (growth factors) yang berlebihan dan mengakibatkan fibrosis jaringan sebagaimana dijumpai pada berberapa penyakit hati, ginjal dan parut kulit. Inilah yang dikenal sebagai the dark side of tissue repair. Proses kegagalan perbaikan tersebut diterapkan pula pada OA. Gambar 1 di bawah ini dimodifikasi dari van den Berg dkk, memperlihatkan fase kerusakan rawan sendi dalam kaitannya dengan reaksi sinovium.
OA stage
Phase I/II
Hypertrophy
Enhanced
Production of
matrix
Phase III
Cartilage loss
Peran sitokin, enzim dan growth factor pada sinovium OA
Jenis sitokin yang terutama memegang peran dalam proses destruktif baik pada OA maupun artritis reumatoid (RA) adalah interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosis alpha (TNF-). Dalam menimbulkan keradangan dan perubahan ketebalan sinovium baik pada OA dan RA dipengaruhi oleh kedua sitokin tersebut dan perbedaan hanya terlihat dari segi kuantitatif saja serta lebih menebalnya sinovium pada RA. Kedua sitokin ini saling berinteraksi , yaitu TNF- akan memicu produksi IL-1 disamping merusak matriks dan menghambat sintesis matrik. Gambar 2 di bawah ini menyederhanakan kaitan antara TNF- dan IL-1 serta keradangan pada sinovium dan kerusakan rawan sendi.
Alur yang digambarkan pada gambar 2 menunjukkan satu arah saja akan mekanisme kerusakan rawan sendi dan proses keradangan pada sinovium yang dipicu oleh sitokin. Van den Berg WB yang membuat analisis mekanisme kerusakan rawan sendi di atas, mengatakan bahwa proses tersebut terjadi akibat ketidakseimbangan antara sitokin yang destruktif seperti IL-1 dan penghambat spesifik seperti antibodi alamiah, soluble receptors atau IL-1ra. Potensi kerusakan yang diakibatkan oleh sitokin tersebut relatif tergantung pula atas keseimbangannya dengan sitokin yang memiliki efek modulator dan anabolic growth factor. Atas dasar dominansi dari proses keradangan atau destruksi rawan sendi maka berbagai mekanisme uncoupling akan terlihat.
Sitokin dengan efek imunomodulator atau imunoregulator seperti IL-4, IL-10, IL-13 dan transforming growth factor-beta (TGF-) yang diproduksi oleh sel Th2 dan Th3 memiliki peran besar dalam pengaturan respon sel Th1. Sedangkan IL-10 dan TGF- diproduksi oleh sinovium yang mengalami keradangan. Produksi IL-10 atau TGF- tentunya dengan maksud mengontrol proses keradangan selanjutnya. Selain itu keberadaan IL-1 dan atau TNF- pada jaringan sinovium juga akan memicu sintesis IL-6 dan disisi lain secara bersamaan akan dilepaskan pula berbagai enzim yang merusak seperti collagenase (MMP-1), stromelysin (MMP-3). Pelletier JP dkk mengemukakan bahwa IL-1 merupakan sitokin yang memiliki efek autokrin dan parakrin yang terlibat dalam proses stimulasi MMP dan IL-6.
Bagaimana kaitan antar berbagai sitokin baik yang destruktif maupun yang memiliki efek imunomodulasi terlihat pada gambar 3 di awah ini (modifikasi dari van den Ber BW).
Pada OA selain IL-4, IL-10 dan TGF-, IL-6 sendiri merupakan sitokin yang digunakan tubuh untuk mekanisme umpan balik yaitu dalam kaitan dengan produksi TIMP. Sinovium merupakan tempat produksi lokal IL-6. Field M dkk menyatakan bahwa secara in vitro membran sinovium terutama sel makrofag di dalamnya memiliki peran sebesar 70% dalam produksi IL-6. Sitokin ini juga diproduksi hampir mencapai 13% oleh sel limfosit T dan 19% dari sel yang memproduksi antibodi. Produksi IL-6 juga akan memicu sintesis protein fase akut serta imunoglobulin. Dapat dikatakan bahwa manifestasi sistemik artritis inflamatif salah satunya diperantarai oleh keberadaan IL-6 ini. Akan tetapi perlu dingat bahwa jumlah IL-6 yang diproduksi lebih tinggi pada RA atau artritis inflamatif lainnya dibandingkan OA. Rendahnya IL-6 yang mengontrol sitokin lainnya tersebut memberikan kontribusi dalam patologi kronisitas OA.
Zafarullah M dkk mendapatkan bahwa ekpresi genetik berupa TIMP-mRNA akan meningkat sampai dua kali lipat dibandingkan produksi enzim perusak seperti collagenase (MMP-1) maupun stromelysin (MMP-3). Perbedaan ini dianggap mewakili adanya gene yang berbeda dalam produksi sitokin itu. Sedangkan Pelletier JP dkk menunjukkan bahwa kecepatan pembentukan TIMP ini di awal terjadinya OA tidaklah secepat peningkatan produksi metalloprotease sehingga kerusakan pada rwan sendi lebih menonjol.
Apabila dilihat bahwa baik IL-1 dan TNF- selalu dibawah mekanisme kontrol tubuh yaitu melalui berbagai cytokine specific soluble receptor yang diproduksi oleh jaringan ikat (termasuk sinovium pada OA) maupun leukosit. IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) yang diproduksi lokal dalam sendi adalah salah satu mekanisme pengontrol sinovitis pada OA. IL-1ra, merupakan anggota dari IL-1 family atas dasar: terdapat kesamaan (homologi) susunan asam amino sebesar 26-30% terhadap IL-1 beta dan 19% terhadap IL-1 alpha; kesamaan dalam struktur gene; dan lokalisasi gene yang sama pada kromosom 2q14. IL-1ra terdapat dalam dua varian struktur yaitu sIL-1ra (secretory) dan icIL-1ra (intra cellular). sIL-1ra diproduksi oleh monosit, makrofag, neutrofil, fibroblast dan sel lainnya, sedangka icIL-1ra diproduksi oleh keratinosit, makrofag, fibroblas dan sel epitel lainnya. Namun kenyataannya proses keradangan tetap berlangsung demikian pula kerusakan rawan sendi. Apakah antagonis reseptor tersebut tidak mampu menekan aktivitas sitokin yang berperan dalam proses keradangan sendi? Fujikawa J dkk dan Arend WP dkk pada penelitian terpisah mendapatkan bahwa keberadan IL-1ra haruslah dalam jumlah besar yaitu sekitar 100 kali dari jumlah IL-1 agar dapat menghambat aktifitas IL-1. Nampaknya tubuh tidak mampu memacu produksi antagonis reseptor tersebut dalam jumlah besar. Ketidak cukupan produksi antagonis reseptor ini mungkin dipengaruhi oleh faktor genetik. Seitz M dkk menemukan bahwa sinoviosit pasien OA maupun RA akan memproduksi IL-1ra dalam kadar rendah apabila terdapat stimulasi keradangan oleh TNF- atau IL-1. Akan tetapi sintesis IL-1ra akan lebih meningkat atas pengaruh keberadaan interferon gamma (IFN-) dan IL-4. Sekali lagi walaupun disertai oleh sitokin yang memiliki efek imunomodulasi, tetap saja ketidakseimbangan kerusakan lebih besar dari pada sintesis matriks rawan sendi.
Selain IL-1ra, Roux Lombard dkk mengemukakan bahwa titer soluble TNF receptor antagonist (sTNF-RA) dijumpai lebih tinggi pada artritis inflamatif terutama RA dan menegaskan kembali bahwa keseimbangan antara TNF- dan antagonis reseptornya itu akan menentukan biologic outcome yang diperantarai oleh sitokin. Dengan demikian jelas bahwa antagonis reseptor di atas bertindak sebagai pengontrol, namun tubuh tidak mampu membuat keseimbangan terhadap proses destruktif yang diperantarai oleh sitokin.
Satu jenis sitokin yang relatif baru yaitu leukemia inhibitory factor (LIF) yang tergolong pada IL-6 family memiliki aktifitas merusak rawan sendi. Produksinya diinduksi oleh adanya IL-1 maupun TNF-. Selain itu beberapa growth factor seperti transforming growth factor beta (TGF-), fibroblast growth factor (FGF), platelet-derived growth factor (PDGF), dan insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dapat pula menginduksi gene sitokin tersebut dan berbeda hanya dalam lamanya efek tersebut. Bagaimana mekanismenya pada OA dan kerusakan rawan sendi masih menjadi tanda tanya. Lotz M dkk membuktikan bahwa LIF diproduksi dalam jumlah yang meningkat pada keadaan keradangan sendi, sehingga dianggap bahwa LIF memiliki kontribusi pada patogenesis artritis. Bell MC dan Carrol GJ melalui penelitian pada hewan mendapatkan bahwa LIF adalah sitokin yang poten dalam menghambat sintesis proteoglikan.
Berbagai enzim akan diproduksi atas pengaruh sitokin di atas, diantaranya adalah MMP-1, MMP-3 dan plasminogen activator (PA). Enzim yang destruktif ini seperti MMP-3 ternyata diproduksi dalam bentuk tidak aktif. Enzim tersebut diproduksi baik oleh khondrosit maupun sinoviosit. Sekitar 90% khnodrosit pasien OA akan memproduksi MMP-3 dibandingkan sekitar 31% pada rawan sendi normal. Pada sinovium sekitar 87% memperlihatkan aktivitas pengeluaran enzim ini.
Kompleksitas kerja enzim tersebut di atas dalam merusak rawan sendi masih banyak diperdebatkan. Sebagai contoh, bentuk tidak aktif dari MMP-3 (stromelysin) ini akan diubah menjadi bentuk aktif atas pengaruh sistim aktivator plaminogen-plamin. Inhibitor dari aktivator plasminogen (PA, PAI) pada OA tidak meningkat sebagaimana pada RA, sehingga dapat dimengerti mengapa kerusakan, misalnya kolagen tipe II, berjalan terus.
Apabila dikaitkan dengan keberadaan IL-1ra yang tidak cukup menghambat kerja IL-1dan diketahui bahwa IL-1ra juga dapat menghambat pelepasan enzim degradatif (collagenase, gelatinase, dan stromelysin) maka hal ini merupakan salah satu faktor lain untuk proses kronisitas OA. Pemahaman ini akan membawa perubahan dalam patogenesis OA yang bukan sekedar wear and tear belaka.
Sebagaimana pada jaringan lainnya, banyak growth factor yang dijumpai pada sinovium pasien dengan OA. Faktor ini berperan dalam proses perbaikan maupun kerusakan. Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) atau granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) akan menstimulasi fungsi makrofag dan granulosit pada jaringan sinovium. M-CSF memiliki peran besar dalam mempertahankan influx, aktivasi dan survival dari fagosit makrofag dalam jangka panjang. Sedangkan GM-CSF, bersama dengan IL-8 dan IL-6, merupakan faktor utama dalam proses respon akut selular atau keradangan sinovium baik pada RA maupun OA. Growth factor lainnya seperti platelet-derived growth factor (PDGF), epidermal growth factor (EGF), fibroblast growth factor (FGF), Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) dan transforming growth factor beta (TGF-) memiliki sifat mitogenik pada fibroblast sinovium dan mengaktifasi produksi berbagai enzim perusak rawan sendi. Namun disamping menginduksi kerusakan oleh enzim atau aktifasi sel keradangan, ternyata growth factor di atas, memicu pula proses perbaikan, yaitu dengan terlihatnya proliferasi khondrosit dan sintesis matriks rawan sendi. Sebagai contoh, TGF- adalah growth factor yang poten dalam menarik sel pro inflamasi ke sinovium. Sitokin tersebut juga memiliki efek stimulasi kuat untuk proliferasi fibroblast. TGF- akan menekan pelepasan enzim perusak dan memicu sintesis enzim inhibitor seperti TIMP. Faktor lain yaitu IGF-1 berperan dalam memicu sintesis proteoglikan serta menghambat degradasi proteoglikan. Kadar IGF-1 pada OA dikatakan lebih rendah dibandingkan mereka tanpa OA dan hal ini menambah kompleksitas proses patologi OA.
Simpulan
OA bukanlah sekedar penyakit yang ditandai oleh kerusakan rawan sendi. Kerusakan rawan sendi, disamping proses remodeling, merupakan hasil akhir dari proses yang melibatkan berbagai unsur seperti khondrosit di dalam matriks rawan sendi maupun sinovium. Sitokin, enzim dan growth factor adalah faktor yang berperan dalam patologi OA. Sinovium, terutama pada stadium lanjut OA, akan memberikan respon atas stimulasi berbagai keadaan seperti wear particles dalam cavum sinovium, namun terhadap efek langsung pencetus OA belum diketahui. Interaksi berbagai faktor yang berada dalam sinovium mencerminkan bahwa OA melibatkan pula sinovium dan dapat dipakai dalam menjelaskan kronisitas proses patologi OA yang bukan sekedar wear and tear.
Daftar Pustaka
1. Dieppe P. Osteoarthritis: time to shift the paradigm. BMJ 1999;318:1299-30
2. Martel-Pelletier J, Pelletier JP, Malemud CJ. Activation of neutral metalloproteinase in human osteoarthritic knee cartilage. Evidence for degradation in the core protein of sulphated proteoglycan. Ann Rheum Dis 1988;47:801-8.
3. Pelletier JP, Martel-Pelletier J, Malemud CJ. Canine osteoarthritis: effects of endogenous neutral metalloproteoglycanases on articular cartilage proteoglycans. J Orthop Res 1988;6:379-88.
4. Pelletier JP, Mineau KA, Faure MP, Martel-Pelletier J. Imbalance between the mechanisms of activation and inhibiton of metalloproteinases in the early lesions of experimental osteoarthritis. Arthritis Rheum 1990;33:1466-76.
5. Bonassar L, jeffries KA, Frank EH, Moore VL, Lark MW, Bayne EK, et al. In vivo effects of stromelysin on the composition and physical properties of rabbit articular cartilage in the presence or absence of a synthetic inhibitor. Arthritis Rheum 1995;38:1678-86.
6. Van den Berg W, van der Kraan PM, van Beuningen HM. Synovial mediators of cartilage damage and perbaikan in OA.
7. Adams, ME. Brand KD. Hypertophic perbaikan of canine articular cartilage in osteoarthritis after anterior cruciate ligament transection. J Rheumatol 1991;18:428-35.
8. Probert L, Plows D, Kontogeorgos G, Kollias G. The type of interleukin-1 receptor acts in series with tumor necrosis factor (TNF) to induce arthritis in TNF-transgenic mice. Eur J Immunol 1995;25(6):1794-97.
9. Brennan FM, Maini RN, Feldman M. Cytokine expresion in chronic inflammatory disease. Br Med Bull 1995;51(2):368-84.
10. Farahat MN, Yanni G, Poston R, Panayi GS. Cytokine production in synovial membranes of patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1993;52(12):870-5.
11. Pelletier JP, McCollum R, Cloutier JM, Martel-Pelletier J. Synthesis of metalloproteinases and ionterleukin 6 (IL-6) in human osteoarthritic synovial membrane is an IL-1 mediated process. J Rheumatol 1995;43 Suppl: 109-14.
12. Lotz M, Moats T, Villiger PM. Leukemia inhibitory factor is expressed in cartilage and synovium and can contribute to the pathogenesis of arthritis. J Clin Invest 1992;90(3):888-96.
13. Bell MC, Carrol GJ. Leukemia inhibitory factor (LIF) supresses proteoglycan synthesis in porcine and caprine cartilage explants. Cytokine 1995;7(2):137-41.
14. Firestein GS,Berger AE, Tracey DE, Chosay JG, Chapman DL, Paine MM, et al. IL-1 receptor antagonist protein production and gene expression inrheumatoid arthritis and osteoarthritis synovium. J Immunol 1992;149(3):1054-62.
15. Fujikawa Y, Shingu M, Torisu T, Masumi S. Interleukin-1 receptor antagonist production in cultured synovial cells from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1995;54(4):318-320.
16. Arend WP, Gabay C. Physiologic role of interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Res 2000;2(4):245-8.
17. Arend WP. Interleukin-1 receptor antagonist. Adv Immunol 1993;54:167-227.
18. Arend WP. Interleukin-1 receptor antagonist. A new member of the interleukin-1 family. J Clin Invest 1991;88(5):1445-51.
19. Smith RJ, Chin JE, Sam LM, Justen JM. Biologic effects of an interleukin-1 receptor antagonist protein on interleukin-1-stimulated cartilage erosion and chondrocyte responsiveness. Arthritis Rheum 1991;34(1):78-83.
20. Roux-Lombard P, Punzi L, Hasler F, Bas S, Todesco S, Gallati H, et al. Soluble tumor necrosis factor receptors in human inflammatory synovitis fluids. Arthritis Rheum 1993;36(4):485-9.
21. Roux-Lombard PA, Zuraw BL, Vaughan JH, Carson DA, Lotz M. Synovium as a source on interleukin 6 in vitro. Contribution to local and systemic manifestations of arthritis. J Clin Invest 1989;83(2):585-92.
22. Field M, Chu C, Feldman M, Maini RN. Interleukin-6 localisation in the synovial membrane in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1991;11(2):45-50.
23. Seitz M, Loetscher P, Dewald B, Towbin H, Ceska M, Baggiolini M. Production of interleukin-1 receptor antagonist, inflammatory chemotactic proteins, and prostaglandin E by rheumatoid and osteoarthritic synoviocytes—regulation by IFN gamma and IL-4. J Immunol 1994;152(4):2060-5.
24. Okada Y, Shinmei M, Tanaka O, Naka K, Kimura A, Nakanishi I, et al. Localization of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin) in osteoarthritis cartilage and synovium. Lab Invest 1992;66(6):680-90.
25. Van den Berg WB. Joint inflammation and cartilage destruction may occur uncoupled. Springer Semin Immunopathol 1998;20:149-64.
26. Saxne T, Lecander I, Geborek P. Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors in synovial fluid. Difference between inflammatory joint disorders and osteoarthritis. J Rheumatol 1993;20(1):91-6.
27. Pelletier JP, Mineau F, Faure MP, Martel-Pelletier J. Imbalance between the mechanism of activation and inhibition of metalloproteases in the early lesions of experimental osteaoarthritis. Arthritis Rheum 1990;33(1):1466-76.
28. Seitz M, Loetscher P, Fey MF, Tobler A. Constitutive mRNA and protein production of macrophage colony-stimulating factor but not of other cytokines by synovial fibroblast from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients. Br J Rheumatol 1994;33(7):613-9.
29. Scalwijk J, Joosten LA, van den Berg WB, van Wyk JJ, van de Putte LB. Insulin-like growth factor stimulation of chondrocyte proteoglycan syntehsis by human synovial fluid. Arthritis Rheum 1989;32(1):66-71.
30. Martel-Pelletier J, Cloutier JM, Pelletier JP. Cathepsin B and cysteine protease inhibitors in human osteoarthritis. J Orthop Res 1990;8(3):336-44.
Rabu, 16 Desember 2009
Beberapa Aspek Perkembangan Terbaru di Bidang Reumatologi
Pendahuluan
Telah kita ketahui bersama pesatnya perkembangan ilmu kedokteran pada akhir-akhir ini termasuk pula perkembangan di bidang reumatologi. Beberapa konsep mengalami perubahan drastis, berbagai upaya baru dilakukan untuk mengetahui patogenesa penyakit hingga ke tingkat molekuler, serta dikembangkan pula obat-obatan anti inflamasi non steroid yang diharapkan mempunyai efek samping seminimal mungkin.
Oleh karena banyaknya kemajuan yang diperoleh maka pada makalah ini hanya akan membahas beberapa aspek yaitu kemajuan di bidang Osteoartitis, Osteoporosis dan Obat anti inflamasi non steroid (AINS)
Kemajuan utama di bidang Osteoartritis ialah makin dipahami patogenesa penyakit ini dengan makin pesatnya penelitian di tingkat molekuler, sehingga belakangan ini para ilmuwan menyadari bahwa patogenesa penyakit ini bukan lagi sekadar proses “Wear and Tear” (aus karena dipakai), tetapi merupakan proses yang sangat rumit yang sampai saat ini masih terus dilakukan penelitian yang lebih intensif.
Di bidang Osteoporosis maka perhatian dunia kedokteran semakin besar sehingga penelitian dan konsep penanggulangan penyakit ini makin jelas. Perhatian tidak saja ditujukan kepada wanita pasca-menopause, tetapi juga osteoporosis pada pria dan osteoporosis akibat kortikosteroid.
Di bidang Obat anti inflamasi non steroid maka adanya konsep COX-1 dan COX-2 membuka harapan baru akan munculnya OAINS yang mempunyai efek samping pada traktus gastrointestinal dan ginjal seminimal mungkin.
Osteoartritis
Definisi OA.Osteoartritis (OA) merupakan penyakit sendi yang karateristik dengan menipisnya rawansendi secara progresif, disertai dengan pembentukan tulang baru pada trabekula subkondral dan terbentuknya rawan sendi dan tulang baru pada tepi sendi (osteofit). Secara histopatologik proses OA ditandai dengan menipisnya rawan sendi disertai pertumbuhan dan remodelling tulang disekitarnya (bony overgrowth) diikuti dengan atrofi dan destruksi tulang disekitarnya.
Patogenesis OA.Walaupun insidens OA meningkat dengan bertambahnya usia, ternyata proses OA bukan sekedar suatu proses "wear and tear" yang terjadi pada sendi di sepanjang kehidupan. Dikatakan demikian karena beberapa hal :
1.Perubahan biokimiawi rawan sendi pada tingkat mole¬kuler yang terjadi akibat proses menua berbeda dengan yang terjadi pada rawan sendi akibat OA.
2.Perubahan menyerupai OA dapat terjadi pada sendi hewan percobaan berusia muda yang dirangsang dengan berbagai trauma seperti tekanan mekanik dan zat kimia.
Penyebab OA bukan suatu penyebab tunggal, OA merupakan gangguan yang disebabkan oleh multifaktor, antara lain usia, mekanik, genetik, humoral dan faktor kebudayaan.
Menipisnya rawan sendi diawali dengan retak dan terbe¬lahnya permukaan sendi pada beberapa tempat yang kemudian menyatu dan disebut sebagai fibrilasi.
Dilain pihak pada tulang akan terjadi pula perubahan sebagai reaksi dari tubuh untuk memperbaiki kerusakan yang terjadi, perubahan yang terjadi adalah penebalan tulang subkondral dan pembentukan osteofit marginal, disusul kemudian dengan perubahan komposisi molekular dan struktur tulang.
Dibawah ini dapat dilihat skema dasar terjadinya proses OA :
Gambar 1. Proses dasar terjadinya Osteoartritis
Etiopatogenesis OA. Etiopatogenesis Osteoartritis sampai saat ini belum dapat dijelaskan melalui satu teori yang pasti. Telah diketahui bahwa tidak ada satu pun pemeriksaan tunggal yang dapat menjelaskan proses kerusakan rawan sendi pada OA . Etiopatogenesis OA diduga merupakan interaksi antara faktor intrinsik dan ekstrinsik dan OA merupakan keseimbangan di antara Faktor Etiologik dan Proses Jaringan yang dapat dilihat pada gambar 2.
Gambar 2. OA merupakan keseimbangan di antara Faktor Etiologik dan Proses Jaringan
Faktor risiko Osteoartritis.Faktor resiko yang berperan pada osteoartritis dapat dibedakan atas dua golongan besar, yaitu :
1.Faktor predisposisi umum : antara lain umur, jenis kelamin, kegemukan, heriditas, hipermobilitas, merokok, densitas tulang , hormonal dan penyakit reumatik kronik lainnya.
2.Faktor mekanik : antara lain trauma, bentuk sendi, penggunaan sendi yang berlebihan oleh karena pekerjaan/aktivitas
Beberapa faktor risiko tersebut diatas mungkin saja ditemukan pada satu individu dan saling menguatkan. Dua mekanisme utama OA ialah gangguan biomekanik serta gangguan biokimia. Pada mekanisme pertama faktor beban tubuh serta friksi dan kemampuan rawan sendi sebagai bantalan tekanan mekanik yang memegang peranan utama. Mekanisme kedua adalah terjadinya perubahan biokimiawi, hal ini mungkin dapat menjelaskan terjadinya OA pada persendian yang bukan tergolong sendi penopang berat badan. Agaknya kedua mekanisme tesebut saling berinteraksi yang secara skematis dapat dilihat pada gambar 3
Gambar 3. Faktor Etiopatogenesisis OA
Rawan sendi normal. Rawan sendi normal merupakan jaringan ikat khusus avaskuler dan tidak memiliki jaringan saraf yang melapisi permukaan tulang dari sendi diartrodial. Rawan sendi berperan sebagai bantalan yang menerima (meredam) beban benturan yang terjadi selama gerakan sendi normal dan meneruskannya ke tulang dibawah sendi. Keunikan dari rawan sendi terletak pada komposisi dan struktur matriks ekstraseluler yang terutama mengandung agregat proteoglikan dalam konsentrasi tinggi dalam sebuah ikatan yang erat dengan serabut kolagen (collagen fiber) dan sejumlah besar air.
Komposisi rawan sendi normal mengandung hanya satu jenis sel yang sangat spesifik yaitu kondrosit yang berperan dalam mensintesis dan memelihara matriks ekstraseluler. Matriks rawan sendi terutama mengandung kolagen,proteoglikan dan air. Kolagen merupakan molekul protein yang sangat kuat, ada beberapa tipe kolagen pada matriks ekstraseluler tetapi sebagaian besar ialah kolagen tipe II. Kolagen berfungsi sebagai kerangka bagi rawan sendi yang akan membatasi pengembanagn berlebihan agregrat proteoglikan. Proteoglikan merupakan molekul yang kompleks yang tersusun atas inti protein dan molekul glikosaminoglikan. Bersama-sama dengan asam hialuronat maka proteoglikan membentuk agregat yang dapat mengisap air dari sekitarnya sehingga mengembang sedemikian rupa membentuk bantalan yang baik sesuai dengan fungsi rawan sendi. Bagian proteoglikan yang melekat pada asam hialuronat adalah terminal-N dari inti proteinnya, pada terminal ini juga melekat protein link. Terminal karboksi dari inti protein proteoglikan merupakan ujung bebas yang mungkin berperan dalam interaksinya dengan matriks ekstraseluler lainnya. Proteoglikan merupakan susunan dari 3 globular utama (G1,G2,G3) yang dipisahkan oleh perpanjangan segmen (E1 dan E2) yang membawa kondroitin sulfat (CS, pada domain kaya CS) dan keratan sulfat (KS,pada domain yang kaya keratan sulfat,pada segmen E1 dan sebagian pada domain kaya CS). Pada domain G1 dan G2 serta LP(link protein) terdapat struktur loop ganda yang disebut proteoglycan tandem repeat (RPT ), selain itu pada domain G1 dan LP terdapat pula bentuk loop lainnya yang disebut Immunoglobulin fold (Ig fold) yang secara selektif berinteraksi dengan asam hialuronat membentuk agregat ( gambar 4 dan 5)
Gambar 4. Struktur biokimia proteoglikan
Gambar 5. Ikatan antara proteoglikan dengan
asam hialuronat danlink-protein
Di dalam rawan sendi normal maka komponen matriks ekstraseluler walaupun lambat secara terus menerus mengalami pergantian (turn-over), dimana molekul tua akan diganti yang baru. Dari komponen utama matriks rawan sendi maka proteoglikan akan mengalami turn-over yang lebih cepat dibandingkan kolagen, oleh karena proteoglikan lebih peka terhadap enzim degradasi. Pada turn-over normal akan dilepaskan sejumlah besar fragmen proteoglikan yang menunjukkan bahwa bagian yang terputus (cleavage) adalah pada inti protein di tempat yang berdekatan dengan domain G1 dan G2 sehingga memisahkan ikatan HA dari regio pembawa glikosaminoglikan. Degradasi dari makromolekul ini dikontrol oleh enzim proteolitik yang disintesa oleh kondrosit. Enzim proteolitik yang berperan pada proses ini ialah Metaloprotease 1 (MMP1 atau kolagenase) dan Metaloprotease 3 (MMP 3 atau stromelisin). Aktivitas enzim tersebut dikontrol oleh inhibitor endogen yang dikenal sebagai Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP). Kecepatan degradasi ditentukan pula oleh kadar enzim sintesa dan aktivasi dalam jaringan.
Pada keadaan normal maka proses degradasi dan sintesa harus terkoordinasi secara reguler agar jumlah makromolekul tetap terpelihara. Berbagai faktor berperan dalam menjaga keseimbangan antara proses degradasi dan sintesa dari matriks makromolekuler ini, tetapi secara in vivo kontrol mekanisme ini belum diketahui secara pasti. Berbagai faktor anabolik dan katabolik diketahui mempunyai kemampuan untuk mempengaruhi metabolisme kondrosit dalam turn-over matriks rawan sendi. Sitokin, seperti interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosis factor- (TNF-) merangsang sintesa enzim proteolitik dan menginduksi degradasi dari kolagen dan proteoglikan yang secara simultan menghabat sintesa proteoglikan. Sitokin ini terutama disintesa oleh makrofag, yang lebih nyata pada keadaan inflamasi sendi. Hormon pertumbuhan seperti transforming growth factor (TGF-) dan Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) sebaliknya mmepunyai efek anabolik terhadap metabolisme kondrosit. Peranannya sangat unik karena tidak hanya menstimulasi sintesis proteoglikan tetapi punya efek melawan aksi IL-1 pada metabolisme kondrosit dengan menghambat efek katabolik pada rawan sendi.
Rawan sendi osteoartritis. Pada osteoartritis hilangnya rawan sendi merupakan titik sentral, rwan sendi secara bertahap akan mengalami degradasi dengan penurunan progresif jumlah proteoglikan. Oleh karena sintesa proteoglikan kolagen dan hialuronan meningkat pada OA, berarti aktivitas kataboliknya sangat tinggi. Walaupun kemungkinan penggunaan sendi berlebih merupakan faktor terjadinya kehilangan rawan sendi tetapi peranan lysozom protease (Catahepsin) dan metalloprotease seperti stromelisin, kolagenase dan gelatinase cukup besar. Banyak peneliti berpendapat bahwa interleukin-1 sangat berperan pada progresivitas kerusakan rawan sendi. Sitokin ini diproduksi oleh sel mononuklear termasuk sel sinovia. IL-1 akan menstimulasi sintesa dan sekresi dari stromelisin, kolagenase,gelatinase dan tissue plasminogen activator. Diduga jumlah reseptor Il-1 pada kondrosit sangat meningkat, sehingga meningkatkan sensitivitas terhadap IL-1. Growth factor berperan pada proses perbaikan, factor pertumbuhan ini akan memodulasi metabolisme kondrosit baik pada faktor katabolik maupun pada faktor anabolik. Growth factor tidak hanya neningkatkan sintesa proteoglikan, tetapi juga mengurangi reseptor IL-1 pada kondrosit dan menurunkan degradasi proteoglikan. Kualitas rawan sendi yang diperbaiki umumnya tidak sebagus rawan sendi normal dalam menghadapi tekanan mekanik dan akhirnya sintesa proteoglikan akan merosot, kondrosit tidak mampu lagi memelihara rawan sendi dan terjadilah stadium akhir dari OA yang disertai dengan hilangnya seluruh rawan sendi.
Petanda diagnostik (Diagnostic marker). Hingga saat ini diagnosis osteoartritis masih didasarkan pada gejala klinik dan penemuan radiologik. Pemeriksaan laboratorik tidak ada yang spesifik. Kekurangan dari diagnosis yang didasarkan gejala klinik dan radiologik ialah penyakit sudah berlangsung lama dan lanjut. Diagnosis dini dan pemantauan aktivitas penyakit diperlukan terutama untuk menilai hasil pengobatan bila dikemudian hari akan digunakannya obat yang dapat menghambat perjalanan penyakit ini (Disease Modifying Osteoarthritis Drugs = DMOA). Pada tabel 2 dapat dilihat berbagai marker serum yang sedang diteliti, sayang sekali hingga saat ini hasilnya belum spesifik dan masih diperlukan peneltian yang lebih mendalam.
Tabel 1. Uji Fungsi Rawan Sendi
Komponen yang dinilai Anabolik Katabolik
Kolagen tipe Propeptide Piridinolin
Proteoglikan Epitop 3B3 Keratan sulfat
Protease TIMP Stromielisn,kolagenase
Sitokin TGF- IL-1 , TNF-
Pengobatan OA. Pengobatan OA yang ada saat ini barulah bersifat simptomatik dengan penggunaan obat anti inflamasi non steroid (OAINS) dikombinasi dengan program rehabilitasi dan proteksi sendi. Pada stadium lanjut dapat difikirkan berbagai tindakan operatif. Pengetahuan tentang patogenesis OA mendorong para peneliti untuk mengembangkan obat-obatan yang dapat menghambat perjalanan/progresivitas penyakit yang disebut sebagai Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOA), sayang hingga saat ini obat tersebut masih dalam taraf penelitian. (Tabel 2)
Tabel 2. Obat-obatan pada Penatalaksanaan OA
Pengobatan simptomatik (* dalam penelitian)
Short acting
Obat antiinflamasi non streoid
Analgetik non-antiinflamasi (opioid,non-opioid)
Antispasmodik
Long acting
Depokortikosteroid intra-artikuler
Asam hialuronat intra-artikuler*
S-adenosilmetionin (SAM)*
Kondroitin-sulfat oral *
Glukosamin-sulfat (Dona) *
Orgotein intra-artikuler *
Diacerhein*
Avocado/soy nonsaponifiables *
Disease Modifying Osteoarthrtitis Drugs (* dalam penelitian)
Tetrasiklin *
Glycosaminoglycan polysulfuric acid (GAPS) *
Glycosaminoglycan peptide complexes *
Pentosan polysulfate *
Growth factors dan sitokin (TGF-) *
Terapi genetik *
Transplantasi stem cell dan Osteochondral Graft *
Obat antiflamasi non steroid
Cara kerja OAINS. Selama lebih dari 25 tahun telah diketahui bahwa obat antiinflamasi non steroid bekerja dengan cara menghambat enzim siklo-oksigenase (Cox), sehingga menekan biosintesis prostaglandin proinflamasi. Penghambatan Cox dapat menjelaskan kerja dari OAINS dalam mempengaruhi proses inflamasi.. Efek hambatan ini ternyata menyebabkan pula terjadinya efek samping pada sistem gastrointestinal (GI) dan toksisitas ginjal, oleh karena prostaglandin ternyata diperlukan pula bagi fungsi fisisologik organ tersebut. Tingginya insidens gastropati OAINS mendorong dilakukannya berbagai cara pemecahan misalnya penggunaan OAINS yang kurang toksik bagi pasien dengan risiko tinggi, tablet lapis enterik (enteric coating), pemakaian bersama makanan, antasid, antagonis H2 atau prostaglandin.Usaha tersebut ternyata belum memberikan hasil yang memuaskan.
Konsep Cox-1 dan Cox-2.Para peneliti pada saat ini telah berhasil menemukan bahwa ternyata COX mempunyai 2 isoform ,yaitu Cox-1 dan Cox-2, yang ternyata mempunyai struktur dan fungsi yang berbeda, penemuan ini sangat penting maknanya dalam menjelaskan cara kerja dari OAINS dan untuk pengembangan obat yang kurang toksik. Cox-1 merupakan bentuk yang konstitutif ditemukan di banyak jaringan, merupakan bentuk isoform yang bertanggung jawab untuk proteksi fisiologik mukosa gaster, regulasi aliran darah ginjal , ekskresi sodium dan agregrasi trombosit. Hambatan pada enzim ini akan mengakibatkan terjadinya efek yang buruk sepert yang diakibatkan oleh OAINS. Cox-2 merupakan bentuk isoform yang muncul setelah kerusakan jaringan dan berperan pada patofisiologi dari inflamasi. Cox-2 merangsang sintesis prostaglandin dari asam arakhidonat . Usaha untuk menghambat Cox-2 akan memberikan hasil yang baik untuk menekan proses inflamasi. Akhir-akhir ini diketahui bahwa Cox-2 tidak saja ditemukan pada jaringan inflamasi akan tetapi ditemukan pula pada sel reproduktif wanita, ginjal, otak , sel kanker dan penyakit Alzheimer. Penemuan ini membuka lapangan baru untuk penelitian yang lebih mendalam. Karena dengan hasil penemuan ini Cox-2 pun dapat dibagi dalam Cox-2 yang fisiologik dan Cox-2 yang patologik. Pada gambar 6 dan 7 dapat dilihat skema kerja dari Cox-1 dan Cox-2
Penghambat Cox-2 selektif . Berdasarkan konsep diatas maka OAINS yang lebih selektif menghambat Cox-2 akan memberikan efikasi pengobatan maksimal dengan toksisitas yang rendah serta tolerabilitas yang lebih baik pada gaster dan ginjal. Saat ini perusahaan farmasi berlomba untuk menemukan obat jenis ini karena bila obat ini ditemukan akan sangat membantu penderita penyakit reumatik. Kritreria bahwa obat merupakan Penghambat spesifik Cox-2 ialah : 1. Penghambat Cox-2 secara selektif baik secara in vitro maupun secara in vivo 2.Mempunyai efek antiinflamsi dan analgetik pada manusia,3.Terdapat bukti objektif selektivitas pada traktus gastrointestinal dan trombosit pada dosis antiinflamasi di manusia. Selain itu banyak obat dinyatakan sebagai selektif Cox-2 dengan membuat ratio antara Cox-2/Cox-1, obat yang mempunyai ratio yang kecil dinyatakan mempunyai efek samping minimal dan sebaliknya (lihat tabel 2). Para ahli berpendapat bahwa kita harus berhati-hati dalam menginterpretasi ratio tersebut karena obat yang benar-benar Cox-2 selektif harus mengikuti kriteria di atas bukan dengan hanya sekadar melihat ratio tersebut. Dengan ditemukannya Cox-2 pada jaringan normal di otak, alat reproduktif wanita dan ginjal yang belum diketahui apa kegunaannya, mendorong para ahli berpendapat sebaiknya obat baru yang akan ditemukan harus selektif hanya untuk menghambat Cox-2 yang diinduksi oleh proses inflamasi.
Osteoporosis
Difinisi Osteoporosis. Setelah selama bertahun-tahun tidak ada kesepakatan diantara berbagai pusat di dunia tentang difinisi osteoporosis. Maka pada 1996 dicapai kesepakatan yang dituangkan dalam Concesus Statement of the World Congress on Osteoporosis yang menetapkan sebagai berikut : “Osteoporosis adalah penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh rendahnya massa tulang dan kelainan mikroarsitektur jaringan tulang sehingga mengakibatkan peningkatan fragilitas dan kerentanan tulang terhadap fraktur”. Definisi ini menunjukkan bahwa osteoporosis bukanlah sekadar penyakit tulang, akan tetapi merupakan suatu penyakit sistemik yang dapat disebabkan oleh berbagai keadaan. Kemudian untuk menetapkan beratnya penyakit maka the European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease, the National Osteoporosis Foundation of the United States dan the World Health Organization menetapkan pembagian densitas mineral tulang pada wanita dewasa sebagai berikut :
1.Osteoporosis berat yaitu bila didapatkan densitas mineral tulang lebih dari 2,5 standard deviasi (SD) dibawah rata-rata puncak massa tulang wanita muda normal disertai dengan fraktur.
2.Osteoporosis yaitu densitas mineral tulang lebih dari 2,5 SD di bawah rata-rata puncak massa tulang wanita muda normal.
3.Osteopenia (densitas mineral tulang rendah) adalah densitas mineral tulang antara 1 SD – 2,5 SD di bawah rata-rata puncak massa tulang wanita muda normal.
4.Normal bila densitas mineral tulang kurang dari 1 SD di bawah puncak massa tulang wanita muda normal.
Pengukuran densitas massa tulang. Pengukuran densitas massa tulang menjadi sangat penting artinya karena diagnosis berat-ringan osteoporosis didasarkan pada hasil pengukuran tersebut. Pemeriksaan radiologik konvensional memang dapat mendiagnosis osteoporosis, akan tetapi gambaran osteoporosis baru terlihat bila penyakitnya sudah berat dan sudah terjadi fraktur patologik. Walaupun JRA (Japan Rheumatism Association) telah mengembangkan klasifikasi beratnya osteoporosis berdasarkan gambaran radiologik konvensional tersebut , namun masih banyak kelemahannya karena hasil interpretasi sering berbeda tergantung pengalaman dokter yang membacanya. Beberapa teknik yang digunakan untuk mengukur densitas massa tulang antara lain :1.Radiographic Absorptiometry. Pemeriksaan ini sebenarnya merupakan penyempurnaan dari pemeriksaan radiologik konvensional dengan cara membandingkan hasil pemaparan (biasanya diambil dari jari tangan) terhadap lempengan alumunium yang telah dibakukan. Hasil perbandingan kemudian diolah dengan menggunakan alat khusus yang disebut Bonayzer (Teijin,Tokyo,Japan) atau Osteoradiometer (NIM,Verona,Italy) sehingga diperoleh ukuran densitas tulang dari hasil perhitungan tersebut.
2 Quantitative Ultrasound (QUS). Pemeriksaan ini menggunakan alat Ultrasound dengan mengukur tulang calcaneus. Dari hasil pengukuran tersebut maka alat ini dapat langsung mengkalkulasi densitas tulang total.
3.Densitometer Tulang (lihat tabel 3)
Tabel 3. Perbedaan teknik densitometer tulang
Teknik Relatif Presisi Akurasi Lama Dosis Biaya
Letak Sensitivitas (%) (%) Pemeriksan Absorpsi ( $)
(menit) (mRem)
Teknik Standard
SPA Radius 1X 2-3 5 15 10 75
Proksimal
DPA Vert,Panggul 2X 2-4 4-10 20-40 5 100-150
QCT Vertebra 3-4X 2-5 5-20 10-20 100-1000 100-200
Teknik Baru
SPA-R Radius distal 2X 1-2 5 10-20 5-10 50
Kalkaneus
DXA Vert,Panggul 2X 1-2 3-5 5 1-3 75
QCT-A Vert,Panggul 3-4X 1-2 5-10 10 100-300 100
DPA,dual photon absorptiometry; DXA, DPA dengan dual-energy x-ray source; SPA, single-photon absorptiometry;SPA-R, retilinear SPA; QCT, quantitative computed tomography; QCT-A,QCT dengan kemampuan perangkat lunak dan keras.
Petanda Biokimia. Uji yang sahih dan menyenangkan untuk menilai turn-over tulang akan sangat membantu dalam pemantauan pengobatan osteoporosis dan penyakit tulang metabolik lainnya. Berbagai uji telah dikembangkan yang ternyata lebih spesifik dari cara tradisional. Pemeriksaan biokimia untuk menilai turn-over tulang didasarkan pada pengukuran enzim dan matriks protein yang disintesa osteoblast serta produk degradasi matriks tulang oleh osteoklast dalam serum dan urin. Petanda formasi yang paling tepat ialah alkali fosfatase tulang dan osteokalsin dalam serum. Petanda resorpsi ialah semua produk degradasi kolagen dalam urin. (lihat tabel 4.)
Tabel 4. Petanda Biokimia Remodeling Tulang
Formasi (produk osteoblas)
Propeptida kolagen tipe 1 (serum)
C-propeptide
N-propeptide
Osteokalsin (serum)
Fosfatase Alkali
Aktivitas total
Enzim spesifik-tulang
Resorpsi (produk osteoklas)
Tartrate-resistant acid phosphatase (serum)
Hydroxyprolin (urin)
Hydroxylysine glycosides (urin)
Collagen cross-links (urin dan serum)
Piridinolin total (Pyr dan/atau Dpy)
Piridinolin bebas (Pyr dan/atau Dpyr)
Cross-linked N dan Ctelopeptides
Pencegahan dan Terapi Osteoporosis. Dalam Consensus Development Statement yang dikeluarkan oleh European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease dan the National Osteoporosis Foundation of USA pada tgl 22 Mei 1996 maka telah disepakati hal mengenai pencegahan dan terapi osteoporosis.
Pencegahan Osteoporosis meliputi penerangan pada masyarakat umum perlunya asupan kalsium dan vitamin D yang adekuat, latihan beban secara teratur, mencegah konsumsi alkohol berlebihan dan mencegah merokok. Semuanya merupakan usaha untuk mencegah terjadinya massa tulang yang rendah. Selain itu perlu pula usaha untuk mencegah terjadinya fraktur , antara lain pencegahan kejadian terjatuh, memperbaiki fungsi kognitif dan penggunaan alat protektif panggul.
Pencegahan hilangnya massa tulang dapat dilakukan kapan saja, akan tetapi waktu yang paling tepat untuk melakukan intervensi dengan obat ialah pada masa menopause dan target populasi paling optimal ialah segmen populasi yang mempunyai risiko fraktur yang tinggi. Semua wanita perimenopause perlu dievaluasi oleh dokter risiko dan keuntungan (benefit) pemberian terapi pengganti estrogen/hormon (ERT/HRT). Apabila pasien setuju dan tidak didapatkan kontra indikasi maka ERT/HRT merupakan standard utama pencegahan osteoporosis. Penggunaan ERT/HRT akan mengurangi gejala lain dari defisisensi estrogen seperti gejolak panas dan gejala klimaterium lainnya serta keuntungan lainnya seperti kardioprotektif dan atrofi urogenital.
Prevensi ini tidak perlu didahului dengan pemeriksaan densitas tulang , kecuali bila menyangkut kepatuhan berobat, lam terapi dan faktor lain yang berhubungan. Lama pencegahan dengan obat tersebut belum dapat dipastikan akan tetapi dibutuhkan pencegahan jangka panjang untuk masa 5 – 10 tahun atau lebih. Sebagai alternatif untuk ERT bila ada kontra indikasi dapat digunakan bifosfonat atau kalsitonin. Alternatif lainnya ialah Tissue-spesific- estrogen-analog yang mempunyai efek yang menguntungkan bagi tulang,jantung dan otak tanpa merangsang endometrium dan tanpa meningkatkan risiko kanker payudara.
Pengobatan Osteoporosis. Dalam mengobati osteporosis yang nyata mempunyai BMD rendah dengan atau tanpa fraktur maka perlu dipertimbangkan faktor patogenik yang dapat dimodifikasi seperti gaja hidup sedentary , imobilisasi lama, malnutrisi, defisiensi vit K, hiperparatiroidsme sekunder, dan ko-morbiditas lainnya.
Nutrisi yang baik dan pencegahan terjadinya deplesi tulang, seperti akibat kekurangan kalsium dan defisensi berbagai vitamin (antara lain D,B12,K).
Latihan fisik dapat membantu perkembangan tulang sedangkan imobilisasi lama telah terbukti mengakibatkan kehilangan massa tulang.
Estrogen terbukti dapat meningkatkan massa tulang dan menurunkan risiko fraktur. Obat golongan agonis menyerupai estrogen mempunyai masa depan yang baik dalam mengobati osteoporosis pada wanita usila.
Terapi alternatif sebagai pengganti estrogen ialah bifosfonat dan kalsitonin. Bifosfonat berfungsi menghambat resorpsi tulang. Terdapat berbagai bentuk antara lain Alendronat, clodronat, etidronat dan pamindrotat, dari berbagai bentuk tadi maka yang paling baik dari data riset ialah Alendronat. Saat ini masih dikembangkan pula berbagai bentuk bifosfonat lainnya yaitu ibandronat, risedronat, tiludronat dan zoledronat. Kalsitonin dalam bentuk suntikan dan intranasal berfungsi dengan mencegah resorpsi tulang oleh osteoklast , mempunyai kelebihan pada efek analgetik dan relatif aman.
Fluorida (sodium fluorida atau monofluorofosfat) merupakan stimulator formasi tulang yang kuat dan dapat meningkatkan massa tulang vertebra.Walaupun beberapa penelitian ada yang menunjukkan hasil baik , akan tetapi bila dilihat secara keseluruhan maka efek fluoride dalam mencegah fraktur vertebra maupun fraktur tulang perifer belumlah mantap.
Steroid anabolik bekerja dengan menghambat resorpsi digunakan terutama untuk usila dengan penyakit lanjut, sayang sering terjadi efek samping seperti hirsutisme, perubahan suara dan abnormalitas lipoprotein, selain itu efek dalam mencegah fraktur velum jelas, sehingga penggunaan untuk jangka panjang menjadi terbatas.
Ipriflavon merupakan obat bukan hormon, pada percobaan terbukti bahwa obat ini dapat mencegah resopsi tulang pada osteoporosis tipe high bon turn-over. Walaupun obat ini dapat meningkatkan massa tulang pada wanita lima tahun pertama menopause, pada wanita ovarektomi dan pada wanita usila , aka tetapi belum ada data tentang efek pencegahan fraktur.
Vitamin D aktif (calcitriol dan alfacalcidol) dikombinasi dengan suplementasi kalsium dapat mencegah fraktur vertebra pada wanita kaukasia.
Hormon paratiroid (PTH) sejak lama dikenal sebagai agen anabolik tulang, percobaan pada binatang menujukkan hal yang sama, penggunaan sebagai obat penanggulangan osteoporosis masih dalam taraf penelitian.
Garam strontium pada percobaan preklinik dan klinik menunjukkan efek positif pada tulang vetebra dan paha, data dalam mencegah fraktur belum ada.
Osteoporosis akibat glukorkotikoid. Penggunaan kortikosteroid yang luas untuk mengatasi berbagai kondisi menyebabkan timbulnya masalah gangguan pada berbagai organ antara lain osteoporosis. Faktor yang berpengaruh terhadap terjadinya osteoporosis akibat glukortikoid antara lain jenis kelamin, umur, ras , habitus tubuh, dosis dan lama pengobatan, obat tambahan yang diberikan, penyakit yang mendasari, tingkat aktivitas fisik, status nutrisi dan seringnya terpapar matahari..
Pada 75 % pasien yang mendapat lebih dari 30 gram akan terjadi penurunan massa tulang dan 53% diantaranya akan mengalami fraktur. Biopsi krista iliaka pasien yang diobati dengan korikosteroid maka 85-90% memiliki massa tulang yang lebih rendah dari normal. Pasien reumatik yang mendapat prednison lebih dari 6 minggu menunjukkan adanya osteopenia 23-78% tergantung dari dosis kumulatif prednison. Pengobatan terbaik adalah menghentikan glukokortikoid tetapi pada pasien penyakit alergi kronik, penyakit inflamasi dan penyakit reumatik sering tidak mungkin menghentikan obat ini, sehingga diperlukan strategi untuk mencegah dan mengobati osteoporosis yang terjadi.
Strategi pencegahan dan pengobatan osteoporosis akibat glukotikoid menurut ACR (American College of Rheumatologi) dibagi menjadi 3, yaitu :
1.Pendekatan terhadap penderita yang mendapat glukortikoid jangka panjang dan telah mengalami fraktur ostoporosis.
2.Pendekatan terhadap pasien yang mendapat glukortikoid jangka panjang tanpa disertai fraktur
3.Pendekatan tehadap pasien yang akan mulai mendapat glukortikoid jangka panjang
Penjelasan mengenai strategi tersebut adalah :
1. Pendekatan terhadap penderita yang mendapat glukortikoid jangka panjang dan telah mengalami fraktur ostoporosis . Mula-mula pasien diberikan obat analgetik atau anti inflamasi non steroid, bila nyeri tidak hilang diberikan opioid kerja singkat atau kalsitonin. Kalsitonin diberikan setiap hari sampai nyeri hilang, kemudian dosis diturunkan untuk selama 4-6 minggu. Selain itu penderita segera dilakukan program rehabilitasi seperti posture exercise dan back extension exercise. Pada semua penderita perlu dilakukan pemeriksaan BMD dan laboratorium, berdasarkan hal tersebut kemudian diberikan regimen sebagai berikut :
a.Bila BMD abnormal (Tscore < -1) dianjurkan pemberian HRT untuk semua pasien dengan cara pemberian : Estrogen terkonjugasi 0,3-1,25 mg/hari ditambah provera 2,5-5 mg/hari atau Estrogen terkonjugasi 0.3-1.25/hari pada hari 1-25 ditambah provera 10mg/hari pada hari 15-25 atau Estrogen terkonjugasi 0,625 mg/hari ditambah progesteron 2.5-5 mg/hari secara terus menerus. Bila terdapat kontra indikasi pemakaian HRT atau pasien menolak disarankan menggunakan obat anti resorbsi lainnya seperti bifosfonat dan kalsitonin.
b.Bila BMD dan hasil laboratorium normal harus dilakukan evaluasi lebih lanjut mengenai penyebab dan frakturnya.
c.Bila hasil laboratorium abnormal tanpa melihat BMD, harus dilakukan evaluasi lebih lanjut Penyebab yang sering bila hasil laboratorium abnormal meliputi hiperparatiroid, osteomalasia, penyakit tiroid atau pemberian hormon tiroid yang berlebihan, renal osteodistropi dan multipel myeloma.
Evaluasi selanjutnya dilakukan 6 -12 bulan kemudaian. Pada waktu itu dilakukan pemeriksaan BMD untuk menilai efektivitas pengobatan. Bila BMD meningkat, tetap atau menurun kurang dari 5 % pengobatan bisa dilanjutkan. Bila penurunan BMD lebih dari 5 % dalam 12 bulan diperlukan pengobatan tambahan atau diganti dengan regimen pengobatan yang lain.
2.Pendekatan terhadap pasien yang mendapat glukortikoid jangka panjang tanpa disertai fraktur. Evaluasi pasien ini sama seperti pada pasien-pasien fraktur. Semua pasien harus diberikan penyuluhan, rujukan untuk fisioterapi, suplementasi kalsium dan vitamin D serta HRT untuk wanita pasca menopause .
Bila BMD normal tidak diperlukan pengobatan tambahan dan dianjurkan untuk kembali 1 bulan kemudian, bila didapatkan hiperkalsiuria perlu diberikan tiasid. Bila BMD atau laboratorium abnormal anjuran penatalaksanaan sama seperti pada pasien yang fraktur.
3.Pendekatan tehadap pasien yang akan mulai mendapat glukortikoid jangka panjang.
Kehilangan masa tulang akibat glukokortikoid terjadi paling cepat pada 6 bulan pertama pengobatan sehingga pencegahan primer harus dilakukan secepat mungkin. Kalsium dan vitamin D seharusnya diberikan pada semua pasien yang mulai pengobatan dengan glukokortikoid jangka panjang. Pemeriksaan densitas tulang perlu dikerjakan, bila BMD abnormal harus dimulai dengan HRT, bila ada kontraindikasi dapat diberikan bifosfonat atau kalsitonin., bila BMD normal tidak perlu diberikan terapi tambahan. Setelah 1 bulan menggunakan kortikosteroid dilakukan pemeriksaan kalsium urin 24 jam,bila lebih dari 300 mg/24jam dan pasien tidak mendapat kalsitriol ditambahkan tiazid. Bila kalsium urin lebih dari 300/24 jam dan pasien mendapat kalsitriol maka dosis kalsium dan kalsitriol perlu disesuaikan. Setelah 6 atau 12 bulan kemudian dilakukan pemeriksaan BMD. Bila BMD turun lebih dari 5 % pengobatan harus dirubah atau ditambah obat lainnya.
Telah kita ketahui bersama pesatnya perkembangan ilmu kedokteran pada akhir-akhir ini termasuk pula perkembangan di bidang reumatologi. Beberapa konsep mengalami perubahan drastis, berbagai upaya baru dilakukan untuk mengetahui patogenesa penyakit hingga ke tingkat molekuler, serta dikembangkan pula obat-obatan anti inflamasi non steroid yang diharapkan mempunyai efek samping seminimal mungkin.
Oleh karena banyaknya kemajuan yang diperoleh maka pada makalah ini hanya akan membahas beberapa aspek yaitu kemajuan di bidang Osteoartitis, Osteoporosis dan Obat anti inflamasi non steroid (AINS)
Kemajuan utama di bidang Osteoartritis ialah makin dipahami patogenesa penyakit ini dengan makin pesatnya penelitian di tingkat molekuler, sehingga belakangan ini para ilmuwan menyadari bahwa patogenesa penyakit ini bukan lagi sekadar proses “Wear and Tear” (aus karena dipakai), tetapi merupakan proses yang sangat rumit yang sampai saat ini masih terus dilakukan penelitian yang lebih intensif.
Di bidang Osteoporosis maka perhatian dunia kedokteran semakin besar sehingga penelitian dan konsep penanggulangan penyakit ini makin jelas. Perhatian tidak saja ditujukan kepada wanita pasca-menopause, tetapi juga osteoporosis pada pria dan osteoporosis akibat kortikosteroid.
Di bidang Obat anti inflamasi non steroid maka adanya konsep COX-1 dan COX-2 membuka harapan baru akan munculnya OAINS yang mempunyai efek samping pada traktus gastrointestinal dan ginjal seminimal mungkin.
Osteoartritis
Definisi OA.Osteoartritis (OA) merupakan penyakit sendi yang karateristik dengan menipisnya rawansendi secara progresif, disertai dengan pembentukan tulang baru pada trabekula subkondral dan terbentuknya rawan sendi dan tulang baru pada tepi sendi (osteofit). Secara histopatologik proses OA ditandai dengan menipisnya rawan sendi disertai pertumbuhan dan remodelling tulang disekitarnya (bony overgrowth) diikuti dengan atrofi dan destruksi tulang disekitarnya.
Patogenesis OA.Walaupun insidens OA meningkat dengan bertambahnya usia, ternyata proses OA bukan sekedar suatu proses "wear and tear" yang terjadi pada sendi di sepanjang kehidupan. Dikatakan demikian karena beberapa hal :
1.Perubahan biokimiawi rawan sendi pada tingkat mole¬kuler yang terjadi akibat proses menua berbeda dengan yang terjadi pada rawan sendi akibat OA.
2.Perubahan menyerupai OA dapat terjadi pada sendi hewan percobaan berusia muda yang dirangsang dengan berbagai trauma seperti tekanan mekanik dan zat kimia.
Penyebab OA bukan suatu penyebab tunggal, OA merupakan gangguan yang disebabkan oleh multifaktor, antara lain usia, mekanik, genetik, humoral dan faktor kebudayaan.
Menipisnya rawan sendi diawali dengan retak dan terbe¬lahnya permukaan sendi pada beberapa tempat yang kemudian menyatu dan disebut sebagai fibrilasi.
Dilain pihak pada tulang akan terjadi pula perubahan sebagai reaksi dari tubuh untuk memperbaiki kerusakan yang terjadi, perubahan yang terjadi adalah penebalan tulang subkondral dan pembentukan osteofit marginal, disusul kemudian dengan perubahan komposisi molekular dan struktur tulang.
Dibawah ini dapat dilihat skema dasar terjadinya proses OA :
Gambar 1. Proses dasar terjadinya Osteoartritis
Etiopatogenesis OA. Etiopatogenesis Osteoartritis sampai saat ini belum dapat dijelaskan melalui satu teori yang pasti. Telah diketahui bahwa tidak ada satu pun pemeriksaan tunggal yang dapat menjelaskan proses kerusakan rawan sendi pada OA . Etiopatogenesis OA diduga merupakan interaksi antara faktor intrinsik dan ekstrinsik dan OA merupakan keseimbangan di antara Faktor Etiologik dan Proses Jaringan yang dapat dilihat pada gambar 2.
Gambar 2. OA merupakan keseimbangan di antara Faktor Etiologik dan Proses Jaringan
Faktor risiko Osteoartritis.Faktor resiko yang berperan pada osteoartritis dapat dibedakan atas dua golongan besar, yaitu :
1.Faktor predisposisi umum : antara lain umur, jenis kelamin, kegemukan, heriditas, hipermobilitas, merokok, densitas tulang , hormonal dan penyakit reumatik kronik lainnya.
2.Faktor mekanik : antara lain trauma, bentuk sendi, penggunaan sendi yang berlebihan oleh karena pekerjaan/aktivitas
Beberapa faktor risiko tersebut diatas mungkin saja ditemukan pada satu individu dan saling menguatkan. Dua mekanisme utama OA ialah gangguan biomekanik serta gangguan biokimia. Pada mekanisme pertama faktor beban tubuh serta friksi dan kemampuan rawan sendi sebagai bantalan tekanan mekanik yang memegang peranan utama. Mekanisme kedua adalah terjadinya perubahan biokimiawi, hal ini mungkin dapat menjelaskan terjadinya OA pada persendian yang bukan tergolong sendi penopang berat badan. Agaknya kedua mekanisme tesebut saling berinteraksi yang secara skematis dapat dilihat pada gambar 3
Gambar 3. Faktor Etiopatogenesisis OA
Rawan sendi normal. Rawan sendi normal merupakan jaringan ikat khusus avaskuler dan tidak memiliki jaringan saraf yang melapisi permukaan tulang dari sendi diartrodial. Rawan sendi berperan sebagai bantalan yang menerima (meredam) beban benturan yang terjadi selama gerakan sendi normal dan meneruskannya ke tulang dibawah sendi. Keunikan dari rawan sendi terletak pada komposisi dan struktur matriks ekstraseluler yang terutama mengandung agregat proteoglikan dalam konsentrasi tinggi dalam sebuah ikatan yang erat dengan serabut kolagen (collagen fiber) dan sejumlah besar air.
Komposisi rawan sendi normal mengandung hanya satu jenis sel yang sangat spesifik yaitu kondrosit yang berperan dalam mensintesis dan memelihara matriks ekstraseluler. Matriks rawan sendi terutama mengandung kolagen,proteoglikan dan air. Kolagen merupakan molekul protein yang sangat kuat, ada beberapa tipe kolagen pada matriks ekstraseluler tetapi sebagaian besar ialah kolagen tipe II. Kolagen berfungsi sebagai kerangka bagi rawan sendi yang akan membatasi pengembanagn berlebihan agregrat proteoglikan. Proteoglikan merupakan molekul yang kompleks yang tersusun atas inti protein dan molekul glikosaminoglikan. Bersama-sama dengan asam hialuronat maka proteoglikan membentuk agregat yang dapat mengisap air dari sekitarnya sehingga mengembang sedemikian rupa membentuk bantalan yang baik sesuai dengan fungsi rawan sendi. Bagian proteoglikan yang melekat pada asam hialuronat adalah terminal-N dari inti proteinnya, pada terminal ini juga melekat protein link. Terminal karboksi dari inti protein proteoglikan merupakan ujung bebas yang mungkin berperan dalam interaksinya dengan matriks ekstraseluler lainnya. Proteoglikan merupakan susunan dari 3 globular utama (G1,G2,G3) yang dipisahkan oleh perpanjangan segmen (E1 dan E2) yang membawa kondroitin sulfat (CS, pada domain kaya CS) dan keratan sulfat (KS,pada domain yang kaya keratan sulfat,pada segmen E1 dan sebagian pada domain kaya CS). Pada domain G1 dan G2 serta LP(link protein) terdapat struktur loop ganda yang disebut proteoglycan tandem repeat (RPT ), selain itu pada domain G1 dan LP terdapat pula bentuk loop lainnya yang disebut Immunoglobulin fold (Ig fold) yang secara selektif berinteraksi dengan asam hialuronat membentuk agregat ( gambar 4 dan 5)
Gambar 4. Struktur biokimia proteoglikan
Gambar 5. Ikatan antara proteoglikan dengan
asam hialuronat danlink-protein
Di dalam rawan sendi normal maka komponen matriks ekstraseluler walaupun lambat secara terus menerus mengalami pergantian (turn-over), dimana molekul tua akan diganti yang baru. Dari komponen utama matriks rawan sendi maka proteoglikan akan mengalami turn-over yang lebih cepat dibandingkan kolagen, oleh karena proteoglikan lebih peka terhadap enzim degradasi. Pada turn-over normal akan dilepaskan sejumlah besar fragmen proteoglikan yang menunjukkan bahwa bagian yang terputus (cleavage) adalah pada inti protein di tempat yang berdekatan dengan domain G1 dan G2 sehingga memisahkan ikatan HA dari regio pembawa glikosaminoglikan. Degradasi dari makromolekul ini dikontrol oleh enzim proteolitik yang disintesa oleh kondrosit. Enzim proteolitik yang berperan pada proses ini ialah Metaloprotease 1 (MMP1 atau kolagenase) dan Metaloprotease 3 (MMP 3 atau stromelisin). Aktivitas enzim tersebut dikontrol oleh inhibitor endogen yang dikenal sebagai Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP). Kecepatan degradasi ditentukan pula oleh kadar enzim sintesa dan aktivasi dalam jaringan.
Pada keadaan normal maka proses degradasi dan sintesa harus terkoordinasi secara reguler agar jumlah makromolekul tetap terpelihara. Berbagai faktor berperan dalam menjaga keseimbangan antara proses degradasi dan sintesa dari matriks makromolekuler ini, tetapi secara in vivo kontrol mekanisme ini belum diketahui secara pasti. Berbagai faktor anabolik dan katabolik diketahui mempunyai kemampuan untuk mempengaruhi metabolisme kondrosit dalam turn-over matriks rawan sendi. Sitokin, seperti interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosis factor- (TNF-) merangsang sintesa enzim proteolitik dan menginduksi degradasi dari kolagen dan proteoglikan yang secara simultan menghabat sintesa proteoglikan. Sitokin ini terutama disintesa oleh makrofag, yang lebih nyata pada keadaan inflamasi sendi. Hormon pertumbuhan seperti transforming growth factor (TGF-) dan Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) sebaliknya mmepunyai efek anabolik terhadap metabolisme kondrosit. Peranannya sangat unik karena tidak hanya menstimulasi sintesis proteoglikan tetapi punya efek melawan aksi IL-1 pada metabolisme kondrosit dengan menghambat efek katabolik pada rawan sendi.
Rawan sendi osteoartritis. Pada osteoartritis hilangnya rawan sendi merupakan titik sentral, rwan sendi secara bertahap akan mengalami degradasi dengan penurunan progresif jumlah proteoglikan. Oleh karena sintesa proteoglikan kolagen dan hialuronan meningkat pada OA, berarti aktivitas kataboliknya sangat tinggi. Walaupun kemungkinan penggunaan sendi berlebih merupakan faktor terjadinya kehilangan rawan sendi tetapi peranan lysozom protease (Catahepsin) dan metalloprotease seperti stromelisin, kolagenase dan gelatinase cukup besar. Banyak peneliti berpendapat bahwa interleukin-1 sangat berperan pada progresivitas kerusakan rawan sendi. Sitokin ini diproduksi oleh sel mononuklear termasuk sel sinovia. IL-1 akan menstimulasi sintesa dan sekresi dari stromelisin, kolagenase,gelatinase dan tissue plasminogen activator. Diduga jumlah reseptor Il-1 pada kondrosit sangat meningkat, sehingga meningkatkan sensitivitas terhadap IL-1. Growth factor berperan pada proses perbaikan, factor pertumbuhan ini akan memodulasi metabolisme kondrosit baik pada faktor katabolik maupun pada faktor anabolik. Growth factor tidak hanya neningkatkan sintesa proteoglikan, tetapi juga mengurangi reseptor IL-1 pada kondrosit dan menurunkan degradasi proteoglikan. Kualitas rawan sendi yang diperbaiki umumnya tidak sebagus rawan sendi normal dalam menghadapi tekanan mekanik dan akhirnya sintesa proteoglikan akan merosot, kondrosit tidak mampu lagi memelihara rawan sendi dan terjadilah stadium akhir dari OA yang disertai dengan hilangnya seluruh rawan sendi.
Petanda diagnostik (Diagnostic marker). Hingga saat ini diagnosis osteoartritis masih didasarkan pada gejala klinik dan penemuan radiologik. Pemeriksaan laboratorik tidak ada yang spesifik. Kekurangan dari diagnosis yang didasarkan gejala klinik dan radiologik ialah penyakit sudah berlangsung lama dan lanjut. Diagnosis dini dan pemantauan aktivitas penyakit diperlukan terutama untuk menilai hasil pengobatan bila dikemudian hari akan digunakannya obat yang dapat menghambat perjalanan penyakit ini (Disease Modifying Osteoarthritis Drugs = DMOA). Pada tabel 2 dapat dilihat berbagai marker serum yang sedang diteliti, sayang sekali hingga saat ini hasilnya belum spesifik dan masih diperlukan peneltian yang lebih mendalam.
Tabel 1. Uji Fungsi Rawan Sendi
Komponen yang dinilai Anabolik Katabolik
Kolagen tipe Propeptide Piridinolin
Proteoglikan Epitop 3B3 Keratan sulfat
Protease TIMP Stromielisn,kolagenase
Sitokin TGF- IL-1 , TNF-
Pengobatan OA. Pengobatan OA yang ada saat ini barulah bersifat simptomatik dengan penggunaan obat anti inflamasi non steroid (OAINS) dikombinasi dengan program rehabilitasi dan proteksi sendi. Pada stadium lanjut dapat difikirkan berbagai tindakan operatif. Pengetahuan tentang patogenesis OA mendorong para peneliti untuk mengembangkan obat-obatan yang dapat menghambat perjalanan/progresivitas penyakit yang disebut sebagai Disease-Modifying Osteoarthritis Drugs (DMOA), sayang hingga saat ini obat tersebut masih dalam taraf penelitian. (Tabel 2)
Tabel 2. Obat-obatan pada Penatalaksanaan OA
Pengobatan simptomatik (* dalam penelitian)
Short acting
Obat antiinflamasi non streoid
Analgetik non-antiinflamasi (opioid,non-opioid)
Antispasmodik
Long acting
Depokortikosteroid intra-artikuler
Asam hialuronat intra-artikuler*
S-adenosilmetionin (SAM)*
Kondroitin-sulfat oral *
Glukosamin-sulfat (Dona) *
Orgotein intra-artikuler *
Diacerhein*
Avocado/soy nonsaponifiables *
Disease Modifying Osteoarthrtitis Drugs (* dalam penelitian)
Tetrasiklin *
Glycosaminoglycan polysulfuric acid (GAPS) *
Glycosaminoglycan peptide complexes *
Pentosan polysulfate *
Growth factors dan sitokin (TGF-) *
Terapi genetik *
Transplantasi stem cell dan Osteochondral Graft *
Obat antiflamasi non steroid
Cara kerja OAINS. Selama lebih dari 25 tahun telah diketahui bahwa obat antiinflamasi non steroid bekerja dengan cara menghambat enzim siklo-oksigenase (Cox), sehingga menekan biosintesis prostaglandin proinflamasi. Penghambatan Cox dapat menjelaskan kerja dari OAINS dalam mempengaruhi proses inflamasi.. Efek hambatan ini ternyata menyebabkan pula terjadinya efek samping pada sistem gastrointestinal (GI) dan toksisitas ginjal, oleh karena prostaglandin ternyata diperlukan pula bagi fungsi fisisologik organ tersebut. Tingginya insidens gastropati OAINS mendorong dilakukannya berbagai cara pemecahan misalnya penggunaan OAINS yang kurang toksik bagi pasien dengan risiko tinggi, tablet lapis enterik (enteric coating), pemakaian bersama makanan, antasid, antagonis H2 atau prostaglandin.Usaha tersebut ternyata belum memberikan hasil yang memuaskan.
Konsep Cox-1 dan Cox-2.Para peneliti pada saat ini telah berhasil menemukan bahwa ternyata COX mempunyai 2 isoform ,yaitu Cox-1 dan Cox-2, yang ternyata mempunyai struktur dan fungsi yang berbeda, penemuan ini sangat penting maknanya dalam menjelaskan cara kerja dari OAINS dan untuk pengembangan obat yang kurang toksik. Cox-1 merupakan bentuk yang konstitutif ditemukan di banyak jaringan, merupakan bentuk isoform yang bertanggung jawab untuk proteksi fisiologik mukosa gaster, regulasi aliran darah ginjal , ekskresi sodium dan agregrasi trombosit. Hambatan pada enzim ini akan mengakibatkan terjadinya efek yang buruk sepert yang diakibatkan oleh OAINS. Cox-2 merupakan bentuk isoform yang muncul setelah kerusakan jaringan dan berperan pada patofisiologi dari inflamasi. Cox-2 merangsang sintesis prostaglandin dari asam arakhidonat . Usaha untuk menghambat Cox-2 akan memberikan hasil yang baik untuk menekan proses inflamasi. Akhir-akhir ini diketahui bahwa Cox-2 tidak saja ditemukan pada jaringan inflamasi akan tetapi ditemukan pula pada sel reproduktif wanita, ginjal, otak , sel kanker dan penyakit Alzheimer. Penemuan ini membuka lapangan baru untuk penelitian yang lebih mendalam. Karena dengan hasil penemuan ini Cox-2 pun dapat dibagi dalam Cox-2 yang fisiologik dan Cox-2 yang patologik. Pada gambar 6 dan 7 dapat dilihat skema kerja dari Cox-1 dan Cox-2
Penghambat Cox-2 selektif . Berdasarkan konsep diatas maka OAINS yang lebih selektif menghambat Cox-2 akan memberikan efikasi pengobatan maksimal dengan toksisitas yang rendah serta tolerabilitas yang lebih baik pada gaster dan ginjal. Saat ini perusahaan farmasi berlomba untuk menemukan obat jenis ini karena bila obat ini ditemukan akan sangat membantu penderita penyakit reumatik. Kritreria bahwa obat merupakan Penghambat spesifik Cox-2 ialah : 1. Penghambat Cox-2 secara selektif baik secara in vitro maupun secara in vivo 2.Mempunyai efek antiinflamsi dan analgetik pada manusia,3.Terdapat bukti objektif selektivitas pada traktus gastrointestinal dan trombosit pada dosis antiinflamasi di manusia. Selain itu banyak obat dinyatakan sebagai selektif Cox-2 dengan membuat ratio antara Cox-2/Cox-1, obat yang mempunyai ratio yang kecil dinyatakan mempunyai efek samping minimal dan sebaliknya (lihat tabel 2). Para ahli berpendapat bahwa kita harus berhati-hati dalam menginterpretasi ratio tersebut karena obat yang benar-benar Cox-2 selektif harus mengikuti kriteria di atas bukan dengan hanya sekadar melihat ratio tersebut. Dengan ditemukannya Cox-2 pada jaringan normal di otak, alat reproduktif wanita dan ginjal yang belum diketahui apa kegunaannya, mendorong para ahli berpendapat sebaiknya obat baru yang akan ditemukan harus selektif hanya untuk menghambat Cox-2 yang diinduksi oleh proses inflamasi.
Osteoporosis
Difinisi Osteoporosis. Setelah selama bertahun-tahun tidak ada kesepakatan diantara berbagai pusat di dunia tentang difinisi osteoporosis. Maka pada 1996 dicapai kesepakatan yang dituangkan dalam Concesus Statement of the World Congress on Osteoporosis yang menetapkan sebagai berikut : “Osteoporosis adalah penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh rendahnya massa tulang dan kelainan mikroarsitektur jaringan tulang sehingga mengakibatkan peningkatan fragilitas dan kerentanan tulang terhadap fraktur”. Definisi ini menunjukkan bahwa osteoporosis bukanlah sekadar penyakit tulang, akan tetapi merupakan suatu penyakit sistemik yang dapat disebabkan oleh berbagai keadaan. Kemudian untuk menetapkan beratnya penyakit maka the European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease, the National Osteoporosis Foundation of the United States dan the World Health Organization menetapkan pembagian densitas mineral tulang pada wanita dewasa sebagai berikut :
1.Osteoporosis berat yaitu bila didapatkan densitas mineral tulang lebih dari 2,5 standard deviasi (SD) dibawah rata-rata puncak massa tulang wanita muda normal disertai dengan fraktur.
2.Osteoporosis yaitu densitas mineral tulang lebih dari 2,5 SD di bawah rata-rata puncak massa tulang wanita muda normal.
3.Osteopenia (densitas mineral tulang rendah) adalah densitas mineral tulang antara 1 SD – 2,5 SD di bawah rata-rata puncak massa tulang wanita muda normal.
4.Normal bila densitas mineral tulang kurang dari 1 SD di bawah puncak massa tulang wanita muda normal.
Pengukuran densitas massa tulang. Pengukuran densitas massa tulang menjadi sangat penting artinya karena diagnosis berat-ringan osteoporosis didasarkan pada hasil pengukuran tersebut. Pemeriksaan radiologik konvensional memang dapat mendiagnosis osteoporosis, akan tetapi gambaran osteoporosis baru terlihat bila penyakitnya sudah berat dan sudah terjadi fraktur patologik. Walaupun JRA (Japan Rheumatism Association) telah mengembangkan klasifikasi beratnya osteoporosis berdasarkan gambaran radiologik konvensional tersebut , namun masih banyak kelemahannya karena hasil interpretasi sering berbeda tergantung pengalaman dokter yang membacanya. Beberapa teknik yang digunakan untuk mengukur densitas massa tulang antara lain :1.Radiographic Absorptiometry. Pemeriksaan ini sebenarnya merupakan penyempurnaan dari pemeriksaan radiologik konvensional dengan cara membandingkan hasil pemaparan (biasanya diambil dari jari tangan) terhadap lempengan alumunium yang telah dibakukan. Hasil perbandingan kemudian diolah dengan menggunakan alat khusus yang disebut Bonayzer (Teijin,Tokyo,Japan) atau Osteoradiometer (NIM,Verona,Italy) sehingga diperoleh ukuran densitas tulang dari hasil perhitungan tersebut.
2 Quantitative Ultrasound (QUS). Pemeriksaan ini menggunakan alat Ultrasound dengan mengukur tulang calcaneus. Dari hasil pengukuran tersebut maka alat ini dapat langsung mengkalkulasi densitas tulang total.
3.Densitometer Tulang (lihat tabel 3)
Tabel 3. Perbedaan teknik densitometer tulang
Teknik Relatif Presisi Akurasi Lama Dosis Biaya
Letak Sensitivitas (%) (%) Pemeriksan Absorpsi ( $)
(menit) (mRem)
Teknik Standard
SPA Radius 1X 2-3 5 15 10 75
Proksimal
DPA Vert,Panggul 2X 2-4 4-10 20-40 5 100-150
QCT Vertebra 3-4X 2-5 5-20 10-20 100-1000 100-200
Teknik Baru
SPA-R Radius distal 2X 1-2 5 10-20 5-10 50
Kalkaneus
DXA Vert,Panggul 2X 1-2 3-5 5 1-3 75
QCT-A Vert,Panggul 3-4X 1-2 5-10 10 100-300 100
DPA,dual photon absorptiometry; DXA, DPA dengan dual-energy x-ray source; SPA, single-photon absorptiometry;SPA-R, retilinear SPA; QCT, quantitative computed tomography; QCT-A,QCT dengan kemampuan perangkat lunak dan keras.
Petanda Biokimia. Uji yang sahih dan menyenangkan untuk menilai turn-over tulang akan sangat membantu dalam pemantauan pengobatan osteoporosis dan penyakit tulang metabolik lainnya. Berbagai uji telah dikembangkan yang ternyata lebih spesifik dari cara tradisional. Pemeriksaan biokimia untuk menilai turn-over tulang didasarkan pada pengukuran enzim dan matriks protein yang disintesa osteoblast serta produk degradasi matriks tulang oleh osteoklast dalam serum dan urin. Petanda formasi yang paling tepat ialah alkali fosfatase tulang dan osteokalsin dalam serum. Petanda resorpsi ialah semua produk degradasi kolagen dalam urin. (lihat tabel 4.)
Tabel 4. Petanda Biokimia Remodeling Tulang
Formasi (produk osteoblas)
Propeptida kolagen tipe 1 (serum)
C-propeptide
N-propeptide
Osteokalsin (serum)
Fosfatase Alkali
Aktivitas total
Enzim spesifik-tulang
Resorpsi (produk osteoklas)
Tartrate-resistant acid phosphatase (serum)
Hydroxyprolin (urin)
Hydroxylysine glycosides (urin)
Collagen cross-links (urin dan serum)
Piridinolin total (Pyr dan/atau Dpy)
Piridinolin bebas (Pyr dan/atau Dpyr)
Cross-linked N dan Ctelopeptides
Pencegahan dan Terapi Osteoporosis. Dalam Consensus Development Statement yang dikeluarkan oleh European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease dan the National Osteoporosis Foundation of USA pada tgl 22 Mei 1996 maka telah disepakati hal mengenai pencegahan dan terapi osteoporosis.
Pencegahan Osteoporosis meliputi penerangan pada masyarakat umum perlunya asupan kalsium dan vitamin D yang adekuat, latihan beban secara teratur, mencegah konsumsi alkohol berlebihan dan mencegah merokok. Semuanya merupakan usaha untuk mencegah terjadinya massa tulang yang rendah. Selain itu perlu pula usaha untuk mencegah terjadinya fraktur , antara lain pencegahan kejadian terjatuh, memperbaiki fungsi kognitif dan penggunaan alat protektif panggul.
Pencegahan hilangnya massa tulang dapat dilakukan kapan saja, akan tetapi waktu yang paling tepat untuk melakukan intervensi dengan obat ialah pada masa menopause dan target populasi paling optimal ialah segmen populasi yang mempunyai risiko fraktur yang tinggi. Semua wanita perimenopause perlu dievaluasi oleh dokter risiko dan keuntungan (benefit) pemberian terapi pengganti estrogen/hormon (ERT/HRT). Apabila pasien setuju dan tidak didapatkan kontra indikasi maka ERT/HRT merupakan standard utama pencegahan osteoporosis. Penggunaan ERT/HRT akan mengurangi gejala lain dari defisisensi estrogen seperti gejolak panas dan gejala klimaterium lainnya serta keuntungan lainnya seperti kardioprotektif dan atrofi urogenital.
Prevensi ini tidak perlu didahului dengan pemeriksaan densitas tulang , kecuali bila menyangkut kepatuhan berobat, lam terapi dan faktor lain yang berhubungan. Lama pencegahan dengan obat tersebut belum dapat dipastikan akan tetapi dibutuhkan pencegahan jangka panjang untuk masa 5 – 10 tahun atau lebih. Sebagai alternatif untuk ERT bila ada kontra indikasi dapat digunakan bifosfonat atau kalsitonin. Alternatif lainnya ialah Tissue-spesific- estrogen-analog yang mempunyai efek yang menguntungkan bagi tulang,jantung dan otak tanpa merangsang endometrium dan tanpa meningkatkan risiko kanker payudara.
Pengobatan Osteoporosis. Dalam mengobati osteporosis yang nyata mempunyai BMD rendah dengan atau tanpa fraktur maka perlu dipertimbangkan faktor patogenik yang dapat dimodifikasi seperti gaja hidup sedentary , imobilisasi lama, malnutrisi, defisiensi vit K, hiperparatiroidsme sekunder, dan ko-morbiditas lainnya.
Nutrisi yang baik dan pencegahan terjadinya deplesi tulang, seperti akibat kekurangan kalsium dan defisensi berbagai vitamin (antara lain D,B12,K).
Latihan fisik dapat membantu perkembangan tulang sedangkan imobilisasi lama telah terbukti mengakibatkan kehilangan massa tulang.
Estrogen terbukti dapat meningkatkan massa tulang dan menurunkan risiko fraktur. Obat golongan agonis menyerupai estrogen mempunyai masa depan yang baik dalam mengobati osteoporosis pada wanita usila.
Terapi alternatif sebagai pengganti estrogen ialah bifosfonat dan kalsitonin. Bifosfonat berfungsi menghambat resorpsi tulang. Terdapat berbagai bentuk antara lain Alendronat, clodronat, etidronat dan pamindrotat, dari berbagai bentuk tadi maka yang paling baik dari data riset ialah Alendronat. Saat ini masih dikembangkan pula berbagai bentuk bifosfonat lainnya yaitu ibandronat, risedronat, tiludronat dan zoledronat. Kalsitonin dalam bentuk suntikan dan intranasal berfungsi dengan mencegah resorpsi tulang oleh osteoklast , mempunyai kelebihan pada efek analgetik dan relatif aman.
Fluorida (sodium fluorida atau monofluorofosfat) merupakan stimulator formasi tulang yang kuat dan dapat meningkatkan massa tulang vertebra.Walaupun beberapa penelitian ada yang menunjukkan hasil baik , akan tetapi bila dilihat secara keseluruhan maka efek fluoride dalam mencegah fraktur vertebra maupun fraktur tulang perifer belumlah mantap.
Steroid anabolik bekerja dengan menghambat resorpsi digunakan terutama untuk usila dengan penyakit lanjut, sayang sering terjadi efek samping seperti hirsutisme, perubahan suara dan abnormalitas lipoprotein, selain itu efek dalam mencegah fraktur velum jelas, sehingga penggunaan untuk jangka panjang menjadi terbatas.
Ipriflavon merupakan obat bukan hormon, pada percobaan terbukti bahwa obat ini dapat mencegah resopsi tulang pada osteoporosis tipe high bon turn-over. Walaupun obat ini dapat meningkatkan massa tulang pada wanita lima tahun pertama menopause, pada wanita ovarektomi dan pada wanita usila , aka tetapi belum ada data tentang efek pencegahan fraktur.
Vitamin D aktif (calcitriol dan alfacalcidol) dikombinasi dengan suplementasi kalsium dapat mencegah fraktur vertebra pada wanita kaukasia.
Hormon paratiroid (PTH) sejak lama dikenal sebagai agen anabolik tulang, percobaan pada binatang menujukkan hal yang sama, penggunaan sebagai obat penanggulangan osteoporosis masih dalam taraf penelitian.
Garam strontium pada percobaan preklinik dan klinik menunjukkan efek positif pada tulang vetebra dan paha, data dalam mencegah fraktur belum ada.
Osteoporosis akibat glukorkotikoid. Penggunaan kortikosteroid yang luas untuk mengatasi berbagai kondisi menyebabkan timbulnya masalah gangguan pada berbagai organ antara lain osteoporosis. Faktor yang berpengaruh terhadap terjadinya osteoporosis akibat glukortikoid antara lain jenis kelamin, umur, ras , habitus tubuh, dosis dan lama pengobatan, obat tambahan yang diberikan, penyakit yang mendasari, tingkat aktivitas fisik, status nutrisi dan seringnya terpapar matahari..
Pada 75 % pasien yang mendapat lebih dari 30 gram akan terjadi penurunan massa tulang dan 53% diantaranya akan mengalami fraktur. Biopsi krista iliaka pasien yang diobati dengan korikosteroid maka 85-90% memiliki massa tulang yang lebih rendah dari normal. Pasien reumatik yang mendapat prednison lebih dari 6 minggu menunjukkan adanya osteopenia 23-78% tergantung dari dosis kumulatif prednison. Pengobatan terbaik adalah menghentikan glukokortikoid tetapi pada pasien penyakit alergi kronik, penyakit inflamasi dan penyakit reumatik sering tidak mungkin menghentikan obat ini, sehingga diperlukan strategi untuk mencegah dan mengobati osteoporosis yang terjadi.
Strategi pencegahan dan pengobatan osteoporosis akibat glukotikoid menurut ACR (American College of Rheumatologi) dibagi menjadi 3, yaitu :
1.Pendekatan terhadap penderita yang mendapat glukortikoid jangka panjang dan telah mengalami fraktur ostoporosis.
2.Pendekatan terhadap pasien yang mendapat glukortikoid jangka panjang tanpa disertai fraktur
3.Pendekatan tehadap pasien yang akan mulai mendapat glukortikoid jangka panjang
Penjelasan mengenai strategi tersebut adalah :
1. Pendekatan terhadap penderita yang mendapat glukortikoid jangka panjang dan telah mengalami fraktur ostoporosis . Mula-mula pasien diberikan obat analgetik atau anti inflamasi non steroid, bila nyeri tidak hilang diberikan opioid kerja singkat atau kalsitonin. Kalsitonin diberikan setiap hari sampai nyeri hilang, kemudian dosis diturunkan untuk selama 4-6 minggu. Selain itu penderita segera dilakukan program rehabilitasi seperti posture exercise dan back extension exercise. Pada semua penderita perlu dilakukan pemeriksaan BMD dan laboratorium, berdasarkan hal tersebut kemudian diberikan regimen sebagai berikut :
a.Bila BMD abnormal (Tscore < -1) dianjurkan pemberian HRT untuk semua pasien dengan cara pemberian : Estrogen terkonjugasi 0,3-1,25 mg/hari ditambah provera 2,5-5 mg/hari atau Estrogen terkonjugasi 0.3-1.25/hari pada hari 1-25 ditambah provera 10mg/hari pada hari 15-25 atau Estrogen terkonjugasi 0,625 mg/hari ditambah progesteron 2.5-5 mg/hari secara terus menerus. Bila terdapat kontra indikasi pemakaian HRT atau pasien menolak disarankan menggunakan obat anti resorbsi lainnya seperti bifosfonat dan kalsitonin.
b.Bila BMD dan hasil laboratorium normal harus dilakukan evaluasi lebih lanjut mengenai penyebab dan frakturnya.
c.Bila hasil laboratorium abnormal tanpa melihat BMD, harus dilakukan evaluasi lebih lanjut Penyebab yang sering bila hasil laboratorium abnormal meliputi hiperparatiroid, osteomalasia, penyakit tiroid atau pemberian hormon tiroid yang berlebihan, renal osteodistropi dan multipel myeloma.
Evaluasi selanjutnya dilakukan 6 -12 bulan kemudaian. Pada waktu itu dilakukan pemeriksaan BMD untuk menilai efektivitas pengobatan. Bila BMD meningkat, tetap atau menurun kurang dari 5 % pengobatan bisa dilanjutkan. Bila penurunan BMD lebih dari 5 % dalam 12 bulan diperlukan pengobatan tambahan atau diganti dengan regimen pengobatan yang lain.
2.Pendekatan terhadap pasien yang mendapat glukortikoid jangka panjang tanpa disertai fraktur. Evaluasi pasien ini sama seperti pada pasien-pasien fraktur. Semua pasien harus diberikan penyuluhan, rujukan untuk fisioterapi, suplementasi kalsium dan vitamin D serta HRT untuk wanita pasca menopause .
Bila BMD normal tidak diperlukan pengobatan tambahan dan dianjurkan untuk kembali 1 bulan kemudian, bila didapatkan hiperkalsiuria perlu diberikan tiasid. Bila BMD atau laboratorium abnormal anjuran penatalaksanaan sama seperti pada pasien yang fraktur.
3.Pendekatan tehadap pasien yang akan mulai mendapat glukortikoid jangka panjang.
Kehilangan masa tulang akibat glukokortikoid terjadi paling cepat pada 6 bulan pertama pengobatan sehingga pencegahan primer harus dilakukan secepat mungkin. Kalsium dan vitamin D seharusnya diberikan pada semua pasien yang mulai pengobatan dengan glukokortikoid jangka panjang. Pemeriksaan densitas tulang perlu dikerjakan, bila BMD abnormal harus dimulai dengan HRT, bila ada kontraindikasi dapat diberikan bifosfonat atau kalsitonin., bila BMD normal tidak perlu diberikan terapi tambahan. Setelah 1 bulan menggunakan kortikosteroid dilakukan pemeriksaan kalsium urin 24 jam,bila lebih dari 300 mg/24jam dan pasien tidak mendapat kalsitriol ditambahkan tiazid. Bila kalsium urin lebih dari 300/24 jam dan pasien mendapat kalsitriol maka dosis kalsium dan kalsitriol perlu disesuaikan. Setelah 6 atau 12 bulan kemudian dilakukan pemeriksaan BMD. Bila BMD turun lebih dari 5 % pengobatan harus dirubah atau ditambah obat lainnya.
Langganan:
Komentar (Atom)