Hubungan Antara Densitas Massa Tulang dengan Kejadian Osteoartriitis dan Pengaruhnya pada Matriks Ekstraseluler Rawan Sendi

Osteoartritis (OA) sendi perifer dan columna vertebralis merupakan penyebab utama gangguan muskuloskeletal di seluruh dunia. Secara klinis osteoartritis ditandai dengan keluhan kaku sendi, nyeri dan gangguan gerak, yang pada keadaan lanjut dapat berakibatkan deformitas dan akhirnya terjadi imobilitas bila menyerang sendi lutut dan sendi panggul.1
Penyakit ini merupakan jenis penyakit reumatik yang paling sering ditemui diseluruh dunia, pada populasi Barat maka bukti radiologik menunjukkan bahwa osteoartritis menyerang sebagian besar populasi usia diatas 65 tahun dan pada kira-kira 80% populasi diatas 75 tahun. dan di Amerika Serikat merupakan penyakit kedua setelah penyakit jantung iskemik yang menyebabkan disabilitas pada pria diatas 50 tahun2 Osteoartritis merupakan pula penyebab hilangnya jam kerja yang besar dan biaya pengobatan yang tinggi. 3,4
Di Indonesia, OA merupakan jenis penyakit reumatik yang paling banyak dijumpai. Di pedesaan Jawa Tengah ditemukan prevalensi OA klinis sebesar 5.1%5. Di kabupaten Malang dan Kotamadya Malang ditemukan prevalensi sebesar 10.0% dan 13.5%.6 Sedangkan di Polikilinik Subbagian Reumatologi FKUI/RSCM ditemukan pada 43.82% dari seluruh penderita baru penyakit reumatik yang berobat antara tahun 1991-1994.7
Walaupun insidens OA meningkat dengan bertambahnya usia, ternyata proses OA bukan sekedar suatu proses "wear and tear" yang terjadi pada sendi di sepanjang kehidupan. Dikatakan demikian karena beberapa hal :8
1.Perubahan biokimiawi rawan sendi pada tingkat mole¬kuler yang terjadi akibat proses menua berbeda dengan yang terjadi pada rawan sendi akibat OA.
2.Perubahan menyerupai OA dapat terjadi pada sendi hewan percobaan berusia muda yang dirangsang dengan berbagai trauma seperti tekanan mekanik dan zat kimia.
Penyebab OA bukan suatu penyebab tunggal, OA merupakan gangguan yang disebabkan oleh multifaktor, antara lain usia, mekanik, genetik, humoral dan faktor kebudayaan.

PROSES DASAR TERJADINYA OSTEOARTRITIS
Osteoartritis (OA) merupakan penyakit sendi yang karateristik dengan menipisnya rawansendi secara progresif, disertai dengan pembentukan tulang baru pada trabekula subkondral dan terbentuknya rawan sendi dan tulang baru pada tepi sendi (osteofit).
Secara histopatologik proses OA ditandai dengan menipisnya rawan sendi disertai pertumbuhan dan remodelling tulang disekitarnya (bony overgrowth) diikuti dengan atrofi dan destruksi tulang disekitarnya.
Menipisnya rawan sendi diawali dengan retak dan terbe¬lahnya permukaan sendi pada beberapa tempat yang kemudian menyatu dan disebut sebagai fibrilasi.
Dilain pihak pada tulang akan terjadi pula perubahan sebagai reaksi dari tubuh untuk memperbaiki kerusakan yang terjadi, perubahan yang terjadi adalah penebalan tulang subkondral dan pembentukan osteofit marginal, disusul kemudian dengan perubahan komposisi molekular dan struktur tulang. Dibawah ini dapat dilihat skema dasar terjadinya proses OA :9

ETIOPATOGENESIS OSTEOARTRITIS
Etiopatogenesis Osteoartritis pada umumnya sampai saat ini belum dapat dijelaskan melalui satu teori yang pasti.10 Telah diketahui bahwa tidak ada satu pun pemeriksaan tunggal yang dapat menjelaskan proses kerusakan rawan sendi pada OA 11 . Patogenesis OA diduga merupakan interaksi antara faktor intrinsik dan ekstrinsik dan OA merupakan keseimbangan di antara Faktor Etiologik dan Proses Jaringan yang dapat dilihat pada gambar 2.12

Dua mekanisme utama OA ialah gangguan biomekanik serta gangguan biokimia.13,14 Pada mekanisme pertama faktor beban tubuh serta friksi dan kemampuan rawan sendi sebagai bantalan tekanan mekanik yang memegang peranan utama. Mekanisme kedua adalah terjadinya perubahan biokimiawi, hal ini mungkin dapat menjelaskan terjadinya OA pada persendian yang bukan tergolong sendi penopang berat badan. Agaknya kedua mekanisme tesebut saling berinteraksi yang secara skematis dapat dilihat pada gambar 3 .15


FAKTOR RISIKO OSTEOARTRITIS
Faktor resiko yang berperan pada osteoartritis dapat dibedakan atas dua golongan besar, yaitu :2
1. Faktor predisposisi umum : antara lain umur,jenis kelamin, kegemukan, heriditas, hipermobilitas, merokok, densitas tulang , hormonal dan penyakit reumatik kronik lainnya.
2. Faktor mekanik : antara lain trauma, bentuk sendi, penggunaan sendi yang berlebihan oleh karena pekerjaan/aktivitas dan kurang gerak.
Beberapa faktor risiko tersebut diatas mungkin saja ditemukan pada satu individu dan saling menguatkan.


TULANG DAN DENSITAS TULANG
Secara histologik tulang dibagi atas 2 kelompok,yaitu tulang kortikal dan tulang trabekuler. Tulang kortikal terutama berfungsi mekanik dan protektif,sedangkan tulang trabekuler terutama bersifat metabolik. Tulang merupakan jaringan yang kompleks yang terbentuk atas 2 substansi, yaitu substansi organik dan substansi mineral. Sebagian besar substansi organik (98%) terdiri dari matriks tulang dan sisanya (2%) merupakan komponen seluler.
Matriks tulang merupakan perancah yang terdiri dari kolagen tipe 1 (95%) dan protein non kolagen (5%) yang terdiri dari proteoglikan, osteokalsin, osteonektin, sialoprotein, protein morfogenetik tulang, proteolipid tulang,fosfolipid tulang,fosfoprotein tulang, IGF-1 dan IGF-2. Komponen seluler tulang terdiri dari osteoblas,osteoklas dan osteosit. Osteoblas merupakan sel pembentuk tulang dan banyak terdapat pada lapisan matriks tulang yang belum mengalami kalsifikasi (osteoid), sel ini berfungsi untuk memproduksi matriks tulang, osteokalsin dan faktor pertumbuhan (growth factor) seperti Transforming growth factor  (TGF-), protein morfogenetik tulang, Platelet-derived growth factor ( PDGF) dan insulin-like growth factor (IGF) serta mempunyai peran pula pada mineralisasi tulang. Pada akhir masa sekresinya osteoblas akan mengalami transformasi membentuk osteosit. Osteosit berperan sangat penting dalam mengatur kecepatan turnover tulang secara lokal dan akan difagosit bersama komponen tulang lainnya pada proses resorpsi tulang osteoklastik. Osteoklas merupakan sel raksasa multinuklear yang berfungsi pada proses resorpsi tulang, karena jaringan kolagen tipe I mengandung dioksipiridinolin dalam konsentrasi yang tinggi, maka adanya komponen ini didalam urin dapat digunakan sebagai indikator aktifitas resorpsi tulang.16
Secara terus menerus tulang diperbaharui melalui proses yang disebut Remodeling tulang (bone remodeling). Remodeling tulang merupakan siklus resorpsi dan formasi tulang yang terjadi pada unit-unit kecil di dalam seluruh tulang yang dikenal sebagai bone remodeling units. Pada masa pertumbuhan dan remaja proses formasi tulang lebih besar dari proses resorpsi sehingga massa tulang akan bertambah terus dan akan mencapai puncaknya pada usia sektar 20 . Antara usia 20- 35 tahun massa tulang relatif stabil karena terdapat keseimbangan antara proses resorpsi dan formasi. Mulai usia 35 tahun terjadi penurunan massa tulang karena relatif terjadi peningkatan resorpsi dibandingkan dengan formasi. Pada wanita terjadi fase kehilangan massa tulang yang cepat pada periode pasca-menopause akibat turunnya kadar estrogen yang mengakibatkan terjadinya resorpsi tulang berlebihan oleh osteoklas. Pada usia lanjut akan terjadi pula penurunan formasi tulang baik pada wanita maupun pada pria. Hilangnya sejumlah massa tulang akibat berbagai keadaan disebut osteopenia, sedangkan osteopenia yang telah melewati ambang batas fraktur disebut sebagai osteoporosis.

PERAN DENSITAS TULANG PADA OA
Sejak paper klasik dari Foss dan Byers 17 yang menemukan bahwa osteoartritis primer di sendi panggul jarang sekali dijumpai bersamaan dengan fraktur leher tulang femur, timbullah pertanyaan: Apakah peningkatan densitas tulang (DT) berhubungan dengan osteoartritis?.Pertanyaan ini mengarah pada dugaan bahwa pasien osteoartritis mempunyai densitas tulang yang tinggi yang mungkin generalisata pada seluruh tulang atau mungkin lokal pada daerah yang berdekatan dengan sendi osteoartritik
Kebanyakan penelitian pada penyakit sendi degeneratif dipusatkan pada perubahan yang terjadi di rawan sendi. Walaupun secara radiologik ditemukan perubahan pada tulang subkondral,seperti ditemukannya sklerosis atau terbentuknya kista, tetapi perhatian terhadap tulang subkondral ini sangat kurang, karena selalu dianggap perubahan tersebut terjadi sekunder.
Radin,et al 19 membuat hipotesis yang menyatakan bahwa mekanisme yang mendahului osteoartrosis mungkin karena adanya peningkatan kekakuan tulang subkondral. Pada konsep dari Radin maka penyebab kekakuan pada tulang subkondral ialah proses perbaikan dari mikrofraktur pada trabekula. Konsep tersebut menyatakan bahwa bila sendi mengalami beban berat berulang, maka tulang dibawah rawan sendi terutama tulang subkondral yang banyak vaskularisasinya akan mengalami mikrofraktur. Sebagai usaha perbaikan akan terjadi remodeling dari arsitektur interna agar lebih tahan terhadap tekanan. Tulang subkondral yang kaku ini menjadi tidak efektif sebagai peredam kejut dan selanjutnya rawan sendi menjadi tak terlindungi dan terjadilah tekanan yang lebih besar pada rawan sendi tersebut yang berakhir dengan kerusakan.
Dalam hubungannya dengan konsep Radin, maka Dequeker dkk20 berpendapat bahwa kekakuan pada tulang subkondral dapat pula disebabkan oleh karena kekakuan dari seluruh tulang. Penderita osteoartritis diduga mempunyai densi¬tas mineral tulang yang sangat padat, sehingga benturan antara tulang melalui sendi berlangsung keras karena tulang tidak cukup banyak meredam benturan tersebut, akibat selan¬jutnya rawan sendi akan mendapat tekanan yang lebih besar sehingga lebih cepat menipis. Pada osteopetrosis yang diketahui densitas tulangnya sangat tebal ditemukan osteoartritis berat pada seluruh sendi.21 Sebaliknya pada osteoporosis telah diketahui terjadi penurunan densitas tulang sehingga tulang menjadi lunak dan benturan antara tulang melalui sendi dapat diredam dengan baik akibatnya tekanan pada rawan sendi tidak terlalu besar, sehingga rawan sendi menjadi lebih awet atau lebih tahan lama karena tidak cepat menipis. Berdasarkan konsep ini maka para ahli menyimpulkan bahwa osteoporosis merupakan faktor negatif terjadinya osteoar¬tritis.
Untuk membuktikan konsep ini maka Foss dan Byers16,Carlsson dkk22 dan Solomon dkk 23 meneliti densitas mineral tulang pada pasien osteoartritis coxae primer,tetapi tempat yang diukur jauh letaknya dari coxae.
Foss dan Byers meneliti densitas mineral tulang pada tulang metakarpal dua dengan menggunakan radiografi dari tangan, dan mereka menemukan densitas mineral tulang yang abnormal tinggi bila dibandingkan dengan kontrol.
Solomon dkk dengan menggunakan metode yang sama menemukan bahwa tidak terdapat peningkatan densitas tulang metakarpal dua pada wanita dengan osteoartritis coxae dibandingkan dengan kontrol, tetapi pada pria terdapat peningkatan dibandingkan dengan kontrol. Pada kedua penelitian tadi tidak dilakukan perhitungan secara statistik.
Carlsson dkk menggunakan cara single photon absorptiometry (SPA) untuk membandingkan densitas mineral tulang lengan bawah pada pasien osteoartritis panggul dengan kontrol. Penelitian tersebut menemukan bila diukur pada sisi proksimal (yang predominan tulang kortikal) tidak ditemukan adanya perbedaan yang bermakna,tetapi bila diukur pada sisi distal (yang predominan tulang trabekular) ditemukan densitas mineral tulang lebih tebal pada wanita dengan OA coxae.
Dequeker dkk24,25 telah pula meneliti adanya perbedaan antropometrik di antara wanita pasca-menopause yang menderita osteoporosis dengan yang menderita osteoartritis, densitas mineral tulangnya juga berbeda.

Price dkk 26 mengukur densitas mineral tulang pada tulang radius bagian kortikal dan trabekuler dengan menggunakan cara SPA pada 40 pasien dengan Osteoartritis generalisata dan dibandingkan dengan kontrol, ternyata tidak didapatkan perbedaan pada densitas tulang trabekuler diantara pasien dan kontrol.
Reid dkk27 mengunakan cara lain untuk mengukur total mineral tulang yaitu mengunakan teknik analisis aktivasi neutron pada 15 wanita dengan osteoartritis generalisata dibandingkan dengan 12 kontrol normal yang sepadan dalam usia,status menopause dan ukuran skeletal. Hasil yang didapatkan tidak ada perbedaan yang bermakna. Walaupun jumlah kasusnya kecil kedua hasil tersebut menunjukkan tidak adanya hubungan antara densitas seluruh tulang dengan osteoartrtitis generalisata.
Knight,Ring dan Bhalla28 mengukur densitas mineral tulang femur pada 50 pasien dengan osteoartritis panggul dengan menggunakan cara dual energy Xray absorptiometry (DEXA) dan menemukan bahwa densitas mineral tulang lebih tinggi pada daerah leher femur dan regio Ward dibandingkan dengan nilai kontrol prediktif..
Dequeker dkk 20 meneliti pada tulang krista iliaka menemukan bahwa wanita dengan osteoartritis secara bermakna mempunyai tulang lebih padat dan lebih kaku, kekuatan kompresi yang tinggi, kadar osteokalsin yang tinggi, kadar Insulin-like growth factor I dan serta transforming growth faktor yang tinggi serta densitas mineral tulang yang tinggi.

PERUBAHAN PADA RAWAN SENDI OSTEOARTRITIK

Perubahan morfologik
Perubahan morfologik rawan sendi pada osteoartritis telah banyak diketahui. Permukaan rawan sendi kehilangan homogenitasnya, menjadi terbelah/terpecah yang terlihat sebagai lubang, belahan dan ulserasi. Pada keadaan lanjut tidak ada lagi rawan sendi yang tersisa dan tulang dibawahnya akan terlihat. Pewarnaan histokimia pada matriks untuk melihat proteoglikan tidak memberikan hasil dan lapisan dalam (tidemark) yang memisahkan lapisan rawan sendi kalsifikasi dari lapisan radial diinvasi oleh kapiler, Sel teletak pada cluster atau clone yang berisi 50 sel atau lebih pada setiap cluster. Osteofit diselubungi oleh hialin dan fibrokartilago yang baru terbentuk dengan struktur yang sangat tidak teratur.

Perubahan biokimia
Kandungan air pada rawan sendi osteoartritik sangat meningkat. Hal ini akan menyebabkan kelemahan anyaman kolagen. Pada keadaan normal sebagian besar kolagen rawan sendi ialah tipe II, pada osteoartritis ditemukan peningkatan konsentrasi kolagen tipe I yang menyelubungi osteofit,yang tentunya berbeda karateristiknya dengan kolagen dari bagian rawan sendi yang erosif. Pada osteoartritis konsentrasi kolagen rawan sendi tidak terganggu akan tetapi fiber menjadi lebih kecil dan susunan lapisan tengah yang ketat akan mengendor.
Perubahan yang paling nyata pada osteoartritis terjadi pada proteoglikan. Bila penyakit bertambahn berat maka konsentrasi proteoglikan menurun tajam sampai level dibawah 50 %, jumlah agregat berkurang dan rantai glikosaminoglikan menjadi lebih pendek, Konsentrasi keratan sufat menurun sedangkan proporsi kondroitin –4-sulfat dan kondroitin-6-sulfat relatif meningkat, hal ini menunjukkan sintesis proteoglikan oleh kondrosit tipikal untuk tulang rawan yang belum matang (immature).
Pada pewarnaan dengan safranin O maka nampak bahwa konsentrasi proteoglikan sangat menurun dan pada keadaan sangat lanjut tidak tampak lagi adanya proteoglikan.

Perubahan metabolik
Metabolisme rawan sendi telah diteliti dengan ekstensif. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa sintesis dan sekresi enzim perusak-matriks oleh kondrosit sangat meningkat.Aktivitas enzim perusak tersebut yang mempunyai kemampuan merusak semua matriks makromolekul meningkat beberapa kali lipat. Enzim yang dianggap berperan ialah protease asam dan netral yang dapat merusak protein inti dan proteoglikan. Telah diketahui bahwa metalloproteinase netral rawan sendi merupakan famili dari molekul yang meliputi kolagenase,stromielisin dan gelatinase. Enzim ini mempunyai kemampuan untuk merusak komponen matriks ekstraseluler dan bersama dengan plasmin membentuk plasminogen lokal yang bila diaktifkan akan menyebabkan kerusakan berlangsung lebih cepat. Ke-tiga metaloprotease tersebut (kolagenase,stromielisin dan gelatinase) disekresi sebagai pro-enzim oleh kondrosit dibawah pengaruh dari Il-1 dan TNF- sinovial atau kondrosit. Proenzim harus diaktifkan oleh proteolitik yang memotong sekuen terminal N dan masing-masing karakteristik dengan sekuen katalitik pengikat-Zn yang mengandung 3 residu histidin dan residu glutamin.
Regio G1 dari agrekan sangat resisten terhadap protease akan tetapi ikatan glutamin-alanin pada regio ekstensi diantara G1 dan G2 sangat peka terhadap degradasi proteolitik. Stromielisin dengan konsentrasi rendah mampu memotong regio antara G1 dan G2, merusak agregat dan menyebabkan terlepasnya proteoglikan dari matriks ekstraseluler. Sebagian proteoglikan yang telah didegradasi ini akan dilenyapkan oleh kondrosit dan sebagian lainnya akan masuk kedalam cairan sinovial.
Hialuronidase spesifik belum pernah ditemukan dalam rawan sendi artikuler tetapi terdapat bukti bahwa 1 atau sejumlah enzim lizosom dapat memotong asam hialuronik dan kondroitin 6-sulfat. Diduga bahwa memendeknya panjang rantai kondroitin sulfat pada osteoartritis disebabkan digesti rantai kondroitin sulfat tersebut oleh hialuronidase cairan sinovial yang dapat menembus rawan sendi segera setelah proses penyakit dimulai. Konsep ini sesuai dengan data yang menunjukkan konsentrasi asam hialuronat dalam rawan sendi osteoartritik sangat rendah walaupun kecepatan sintesis asam hialuronat tersebut lebih tinggi dari normal. Akibat dari aktivitas semua enzim tersebut pada osteoartritis ialah degradasi agregat proteoglikan dan subunitnya, sehingga proteoglikan tidak mampu lagi berperan sebagai agregat.
Enzim degradasi dari kolagen tipe II,yaitu kolagenase, sukar ditemukan di dalam rawan-sendi normal mungkin karena konsentrainya sangat rendah atau terikat pada inhibitor. Penelitian dalam kultur rawan sendi osteoartritik menunjukkan bahwa konsentrasi enzim ini meningkat, memperlihatkan bahwa enzim ini berperan besar pada progresivitas dan destruksi dari permukaan rawan sendi. Diduga kolagenase berperan dalam penipisan fiber kolagen, melonggarkan anyaman ketat kolagen dan pembengkakan matriks rawan sendi osteoartritis.
Banyak peneliti berpendapat bahwa IL-1 yang paling awal berperan dalam degradasi matriks rawan sendi. Sitokin ini diproduksi oleh sel mononuklear (termasuk sel lining-sinovial) pada sendi inflamasi dan disintesis oleh kondrosit sebagai aktivitas autokrin. Sitokin menstimulasi sisntesis dan sekresi sejumlah enzim degradasi dalam rawan-sendi termasuk kolagenase laten, stromielisin laten, gelatinase laten dan aktivator plasminogen tipe-jaringan (Tissue-type Plasminogen Activator =TPA). Plasminogen, suatu substrat untuk TPA diduga disintesis oleh kondrosit dan masuk ke dalam matriks melalui difusi dari cairan sinovia.
Keseimbangan dari sistem tersebut tergantung pada 2 inhibitor yaitu TIMP dan Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) yang akan membatasi aktivitas metaloproteinase netral aktif dan aktivator plasminogen. Kedua material ini diduga disintesis dalam jumlah yang tinggi sebagai hasil aksi dari TGF-.
Bila TIMP atau PAI-1 dihancurkan (sebagai hasil aksi stromielisin, enzim up-regulating atau agrekanase) atau konsentasinya relatif tidak cukup dibandingkan enzim aktif maka stromielisin dan plasmin mempunyai kemampuan untuk beraksi dalam substrat matriks. Stromielisin akan bekerja dalam 2 cara :
1.Sebagai protease akan mendegradasi protein inti dari proteoglikan .
2.Lebih penting lagi stromielisin akan bertindak sebagai komponen yang mengaktifkan proses dari kolagenase,
Selanjutnya akan terjadi aktifasi dari prostromielisin oleh plasmin yang menjadikannya enzim perusak matriks.
Walaupun secara keseluruhan terjadi penurunan konsentrasi proteoglikan pada osteoartritis , pada awal penyakit maka sintesis proteoglikan, kolagen, protein nonkolagen, hialuronat dan DNA justru meningkat. Kemudian peningkatan sintesis proteoglikan dan kolagen akan terus berlanjut seiring dengan berlanjutnya penyakit. Bila penyakit sudah sangat lanjut dan secara morfologik telah terjadi kerusakan maka sintesis proteoglikan akan turun dengan tajam yang dianggap sebagai “kegagalan” kondrosit.
Adanya penurunan konsentrasi proteoglikan dalam jaringan bersamaan dengan kenaikan nyata sintesis proteoglikan menunjukkan adanya peningkatan proses katabolisme proteoglikan. Telah terbukti bahwa pada osteoartritis ditemukan adanya defiensi TIMP maka adanya ketidak-seimbangan antara proteoglikanase dengan inhibitornya merupakan hal yang penting dalam patogenesis kerusakan rawan-sendi.
Walaupun terjadi kenaikan sintesis proteoglikan pada osteoartritis ternyata kualitas hasil produk tersebut tidak normal. Proteoglikan yang disintesis oleh kondrosit osteoartritik berbeda dengan yang disintesis oleh kondrosit normal, misalnya pada komposisi dan distribusi glikosaminoglikan, ukuran subunit proteoglikan dan kemampuannya untuk beragregasi dengan asam hialuronat.
Dengan demikian timbul beberapa pemikiran antara lain :
1.Proteoglikan yang disintesis pada osteoartritis yang strukturnya mirip dengan proteoglikan pada jaringan immatur tidak cukup adekuat untuk memenuhi kebutuhan biomekanik dari suatu rawan sendi dewasa normal.
2.Molekul yang baru disintesis tersebut kurang mempunyai kestabilan biokimia untuk dapat hidup normal pada jaringan
3.Organisasi makromolekul dari proteoglikan dan kolagen yang disintesis pada osteoartritis tidak cukup adekuat untuk menjalankan fungsi biomekanik.

Perubahan awal matriks pada Osteoartritis.
Perubahan awal osteoartritis pada manusia belum dapat diteliti oleh karena kurangnya kemampuan yang ada untuk mempelajarinya pada stadium awal penyakit. Oleh karena itu digunakan hewan percobaan berupa model kelinci yang dilakukan minesektomi parsial atau model anjing yang dipotong ligamentum crusiatum. Walupun banyak kritik karena ini merupakan osteoartritis sekunder akibat kerusakan internal sendi lutut, akan tetapi hanya inilah bahan yang tersedia untuk dipelajari.


Perubahan awal yang terlihat pada hewan percobaan ialah meningkatnya jumlah kandungan air dalam rawan sendi yang muncul beberapa hari setealah destabilisasi sendi. Pada awalnya hiperhidrasi terjadi pada permukaan tibia dan condilus femur tetapi kemudian ditemukan pada seluruh rawan-sendi. Hal yang sama ditemukan pula pada rawan sendi osteoartritik manusia, sehingga disetujui inilah perubahan awal matriks rawan sendi pada osteoartritis yang bersifat irreversible.
Penyebab terjadinya peningkatan kandungan air pada rawan sendi osteoartritis belum diketahui, tetapi ini menunjukkan kegagalan resistensi elastik dari anyaman kolagen, menjadikan proteoglikan yang hidrofilik membengkak melebihi kapasitas hidrasi normal. Penelitian ultrasruktur rawan sendi pada stadium awal menunjukkan hilangnya orientasi fiber kolagen yang dekat permukaan dan terpisahnya masing-masing fiber secara abnormal.
Tidak lama setelah terjadinya peningkatan kandungan air maka proteoglikan yang baru disintesa akan mengalami perubahan komposisi proteoglikan dengan proporsi kandungan kondroitin sulfat lebih tinggi dan keratan sulfat lebih rendah dibandingkan normal. Agregasi proteoglikan terganggu bahkan pada awal penyakit. Perubahan ini terjadi pada seluruh rawan sendi lutut sebelum fibrilasi atau perubahan morfologik lainnya terjadi. Hal ini dapat menjelaskan terjadinya penurunan kekenyalan rawan sendi pada rawan sendi normal yang berdekatan dekat tempat fibrilasi. Dengan berlanjutnya penyakit akan terjadi ulserasi. Berkurangnya proteoglikan akan disertai memburuknya defek agregasi, berlanjutnya abnormalitas dari komposisi glikosaminoglikan dan memendeknya rantai kondroitin sulfat. Apabila jumlah proteoglikan yang hilang makin nyata maka kandungan air yang pada awalnya meningkat akan turun menjadi kurang dari normal.


HUBUNGAN DENSITAS TULANG DENGAN PERUBAHAN REGULASI MATRIKS RAWAN SENDI PADA OSTEOARTRITIS
Konsep operasional patogenesis osteoartritis telah dicetuskan oleh Bollet,1967 yang mengatakan bahwa tekanan mekanik akan merusak kondrosit sehingga akan dilepaskan berbagai enzim degradasi yang akhirnya menyebabkan fibrilasi dan kerusakan matriks.
Freeman berpendapat lain, ia mengatakan bahwa tekanan mekanik pada awalnya akan merusak anyaman kolagen terlebih dahulu dan bukan pada sel. Walaupun rawan sendi fibrilasi pada sendi osteoartritik menunjukkan penurunan konsentrasi proteoglikan belum jelas apakah deplesi proteoglikan mendahului fibrilasi atau fibrilasi menyebabkan deplesi proteoglikan.
Menurut pendapat kami adanya densitas tulang yang tinggi akan menyokong konsep biomekanik dan biokimia terjadinya OA lutut. Adanya densitas tulang yang tinggi disertai faktor prediposisi lainnya akan mengakibatkan tekanan mekanik yang tinggi pada rawan sendi , ini merupakan akan merupakan faktor awal terjadinya kerusakan rawan sendi dengan jalan mempengaruhi kondrosit dengan dilepaskan berbagai enzim degradasi yang akhirnya menyebabkan fibrilasi dan kerusakan matriks. Gangguan kondrosit yang terjadi akan menyebabkan terjadinya gangguan keseimbangan regulasi faktor anabolik- faktor katabolik dan selanjutnya mengakibatkan kerusakan rawan sendi.

Hiperkalsemia, Hipokalsemia dan Osteomalasia

Konsentrasi kalsium serum, dalam keadaan normal berkisar antara 8,5-10,5 mg/dl (2,1-2,5 mMol). Sekitar 50% kalsium serum berada dalam keadaan terikat dengan protein, terutama albumin, dan sebagian kecil berada dalam bentuk garam kompleks. Sisanya, merupakan ion kalsium yang bebas yang merupakan bentuk kalsium yang aktif untuk metabolisme.
Kadar kalsium total serum, sangat dipengaruhi oleh kadar albumin serum. Pada keadaan hipoalbuminemia, kadar kalsium serum total juga akan turun, sehingga diperlukan perhitungan koreksi pada keadaan hipoalbuminemia untuk memperkirakan kadar kalsium total yang sesungguhnya. Cara yang sedarhana adalah dengan menambahkan 0,8 mg/dl kadar kalsium untuk setiap 1 g/dl albumin bila konsentrasi albumin serum < 4 mg/dl. Misalnya didapatkan kadar kalsium total 10,5 mg/dl pada albumin serum 2 g/dl, maka kadar kalsium serum setelah koreksi adalah 10,5 + (2x0,8) = 12,1 mg/dl.
Perubahan pH darah juga akan mempengaruhi kadar kalsium serum, tetapi bukan kalsium total, melainkan kadar ion kalsium. Dalam keadaan asidosis kadar ion kalsium akan meningkat, karena banyak kalsium yang dilepas oleh albumin pengikatnya, sebaliknya pada keadaan alkalosis kadar ion kalsium akan menurun.
Kadar kalsium didalam serum dipengaruhi oleh keseimbangan antara fluks kalsium ke cairan ekstraseluler dari saluran cerna, tulang dan ginjal; serta fluks kalsium keluar dari cairan ekstraseluler kedalam tulang dan keluar melalui urin.


HIPERKALSEMIA
Hiperkalsemia terjadi bila pemasukan kalsium kedalam darah lebih besar daripada pengeluarannya. Penyebab hiperkalsemia yang tersering adalah resorpsi tulang osteoklastik dan penyerapan kalsium di saluran cerna yang berlebihan. Resorpsi tulang oleh osteoklas dipengaruhi oleh berbagai faktor, misalnya Hormon Paratiroid (PTH), PTH-related protein (PTHrP) dan 1,25-dihidroksi vitamin D [1,25(OH2D]. Beberapa sitokin juga dapat meningkatkan resorpsi tulang oleh osteoklas, seperti IL-1, IL-1, TNF, limfotoksin dam TGF-. Peningkatan absorpsi kalsium di saluran cerna sebagai penyebab hiperkalsemia biasanya lebih jarang; penyebabnya adalah peningkatan kadar vitamin D serum, baik akibat intoksikasi maupun pada limfoma.
Pada umumnya, hiperkalsemia akan selalu diikuti dengan hiperkalsiuria. Walaupun demikian, beberapa keadaan yang menyebabkan gangguan ekskresi kalsium lewat urin juga adapat menyebabkan hiperkalsemia, atau memperberat hiperkalsewmia yang sudah ada. Beberapa faktor yang mengganggu reabsorpsi kalsium di tubulus distal ginjal antara lain adalah PTH, PTHrP, ADH dan dehidrasi.

Gambaran klinik
Gambaran klinik hiperkalsemia biasanya tergantung pada penyakit primernya. Bisanya gambaran klinik yang nyata timbul bila kadar kalsium serum mencapai 14 mg/dl.
Gangguan gastrointestinal, seperti mual dan muntah merupakan gejala yang sering didapoatkan. Pada hiperkalsemia akibat hiperparatiroidisme primer, kadang-kadang didapatkan ulkus peptikum dan pankreatitis. Kadang-kadang juga didapatkan poliuria akibat gangguan mengkonsentrasikan urin di tubulus distal. Sehingga rehidrasi yang adekuat sangat perlu untuk mencegah dehidrasi yang berat.
Hiperkalsemia akan meningkatkan repolarisasi jantung sehingga akan memperpendek interval QT. Pada penderita yang mendapat terapi digitalis, keadaan hiperkalsemia harus dicegah karena akan meningkatkan sensitifitas terhadp obat tersebut.

Penatalaksanaan umum
Penatalaksanaan hiperkalsemia tergantung pada kadar kalsium darah dan ada tidaknya gejalan klinik akibat hiperkalsemia. Pada kadar kalsium < 12 mg/dl, biasanya tidak diperlukan tindakan terapetik, kecuali bila ada gejala klinik hiperkalsemia. Pada kadar kalsium 12-14 mg/dl, terapi agresif harus diberikan bila terdapat gejala klinik hiperkalsemia. Pada kadar > 14 mg/dl, terapi harus diberikan walaupun tidak ada gejalan klinik. Selain itu mengatasi penyakit primernya juga harus diperhatikan
Hidrasi dengan NaCl 0,9% per-infus 3-4 liter dalam 24 jam merupakan tindakan pertama yang harus dilakukan pada keadaan hiperkalsemia. Tindakan ini kadang-kadang dapat menurunkan kadar kalsium serum sampai 1-3 mg/dl. Hidrasi dengan NaCl 0,9% akan meningkatkan ekskresi kalsium dengan jalan meningkatkan filtrasi glomerulus dan mernurunkan reabsorbsi kalsium di tubuluh proksimal dan distal.
Setelah hidrasi tercapai, tetapi kadar kalsium serum masih tinggi, dapat diberikan dosis kecil loop diuretics, misalnya furosemid 20-40 mg atau asam etakrinat. Diuretik tidak boleh diberikan sebelum keadaan hidrasi tercapai, karena akan memperberat dehidrasi dan hiperkalsemia. Loop diuretics akan bekerja dengan cara menghambat reabsorpsi kalsium dan natrium di ansa Henle. Diuretik tiazid merupakan kontra-indikasi dalam penatalaksanaan hiperkalsemia karena akan menurunkan ekskresi kalsium lewat ginjal.
Pada keadaan hiperkalsemia yang berat, kadang-kadang diperlukan tindakan dialisis dengan menggunakan cairan dializat yanbg rendak kalsium atau bebas kalsium.
Setelah keadaan klinik memungkinkan, penderita harus dimotivasi untuk mobilisasi segera untuk mencegah keseimbangan kalsium yang negatif.
Beberapa obat juga dapat diberikan pada penatalaksanaan hiperkalsemia, tetapi hidrasi harus diberikan terlebih dahulu sebelum memikirkan penggunaan obat-obatan.
Pamidronat merupakan salah satu bisfosfonat yang dapat diberikan untuk mengatasi hiperkalsemia karena obat ini akan menghambat resorpsi tulang oleh osteoklas. Obat ini dapat diberikan secara per-infus dengan dosis 60-90 mg dalam waktu 4-6 jam. Efek samping obat ini adalah demam, mialgia dan kadang-kadang hipertensi. Selain itu obat ini juga dapat mengakibatkan hipokalsemia, sehingga selama pemberian harus diawasi dengan ketat.
Plikamisin (dahulu disebut mitramisin), merupakan sitotoksik yang dapat menghambat sintesis RNA didalam osteoklas sehingga akan menghambat resorpsi tulang. Dosis obat ini adalah 15-25 g/kgBB, diberikan per-infus dalam waktu 4-6 jam. Efek hipokalsemia akan mulai terlihat setelah 12 jam pemberian dan mencapai puncaknya dalam waktu 48-72 jam. Pada umunmya dosis tunggal plikamisin sudah mencukupi untuk mencapai keadaan normokalsemia, tetapi bila diperlukan, pemberian dapat diulang setelah 48-72 jam kemudian. Plikamisin sangat toksik terhadap sumsum tulang, hepar dan ginjal sehingga saat ini penggunannya telah digantikan oleh bisfosfonat yang lebih kurang toksik.
Kalsitonin merupakan hormon polipeptida yang dihasilkan oleh sel parafolikular C kelenjar tiroid dan mempunyai efek menghambat kerja osteoklas dan meningkatkan ekskresi kalsium oleh ginjal. Obat ini bekerja sangat cepat dan dapat menurunkan kadar kalsiu dalam waktu 2-6 jam setelah pemberian. Dosisnya adalah 4-8 IU/kgBB yang diberikan secara intra-muskular atau subkutan setiap 6-8 jam. Sayangnya efek hipokalsemiknya tidak dapat dijaga terus walaupun pemberiannya dilanjutkan, Biasanya kadar kalsium akan turun 2 mg/dl dan akan naik lagi setelah 24 jam walaupun pemberian kalsitonin dilanjutkan. Kombinasi kalsitonin dengan bisfosfonat akan memberikan efek yang lebih cepat dan lebih besar dibandingkan dengan pemakaiannya secara tunggal.
Pada hiperkalsemia akibat intoksikasi vitamin D atau akibat penyakit-penyakit granulomatosa dan keganasan hematologik (limfoma dan mieloma multipel), glukokortikoid dapat dipertimbangkan pemberiannya. Biasanya diberikan hidrokortison intravena 200-300 mg/hari selama 3-5 hari.


HIPERPARATIROIDISME PRIMER
Hiperparatiroidisme primer merupakan salah satu dari 2 penyebab tersering hiperkalsemia; penyebab yang lain adalah keganasan. Kelainan ini dapat terjadi pada semua usia tetapi yang tersering adalah pada dekade ke-6 dan wanita lebih serinbg 3 kali dibandingkan laki-laki. Insidensnya mencapai 1:500-1000. Bila timbul pada anak-anak harus dipikirkan kemungkinan endokrinopati genetik seperti neoplasia endokrin multipel tipe I dan II.
Hiperparatiroidisme primer, terjadi akibat peningkatan sekresi hormon paratiroid (PTH) yang tersering disebabkan oleh adenoma kelenjar paratiroid yang biasanya bersifat jinak dan soliter, oleh sebab itu, dari 4 kelenjar paratiroid, biasanya hanya 1 kelenjar yang terserang. Penyebab lain yang jarang adalah hiperplasi pada keempat kelenjar paratiroid dan yang sangat jarang adalah karsinoma pada kelenjar paratiroid.

Gambaran klinik dan laboratorik
Pada umumnya, hipereparatiroidisme primer bersifat asimtomatik. Gambaran klinik yang tersering akan tampak pada tulang dan ginjal. Peningkatan produksi PTH akan menimbulkan keadaan di tulang yang disebut osteitis fibrosa cystica yang ditandai oleh resorpsi subperiosteal pada falang distal, a salt and pepper appearance pada tulang kepala, kista tulang dan tumor coklat pada tulang-tulang ppanjang. Kelainan-kelainan pada tulang ini dapat dilihat dengan membuat foto radiografi konvensional.
Pada ginjal, hiperparatiroidisme primer akan ditandai oleh nefrolitiasis, nefrokalsinosis, hiperkalsiuria dan penurunan klirens kreatinin.
Kelainan lain yang dapat timbul pada hiperparatiroidisme primer adalah miopati, ulkus peptikum dan pankreatitis keratopati pita, gout dan pseudogout dan kalsifikasi koroner dan ventrikel serta katup jantung.
Secara laboratorik akan didapat gambaran hiperkalsemia dengan kadar PTH yang tidak tertekan, dapat normal tinggi atau meningkat. Ekskresi kalsium urin akan menurun sedangkan ekskresi fosfat urin akan meningkat. Kadar 25(OH)D biasanya rendah sedangkan kadar 1,25(OH)2D biasanya meningkat, tetapi peningkatan ini tidak mempunyai nilai diagnostik yang penting.

Penatalaksanaan
Hiperparatiroidisme primer akan sembuh bila kelenjar paratiroid yang abnormal dibuang. Walaupun demikian, keputusan tindakan bedah tidak mudah karena sebagian besar bersifat asimtomatik.
Indikasi pembedahan pada hiperparatiroidisme primer adalah :
1. Kadar kalsium serum > 1 mg/dl diatas batas normal tertinggi,
2. Didapatkan komplikasi hiperparatiroidisme primer, seperti nefrolitiasis, osteotis fibrosa cystica,
3. Episode akut hiperparatiroidisme primer dengan hiperkalsemia yang mengancam jiwa,
4. Hiperkalsiuria yang nyata (> 400 mg/hari)
5. Densitometri tulang pada radius distal yang menurun dengan nilai skore T < -2,
6. Umur dibawah 50 tahun.

Bila penderita tidak dapat dilakukan tindakan pembedahan, maka beberapa tindakan medik dapat dilakukan, seperti hidrasi yang adekuat, asupan kalsium yang cukup, pemberian preparat fosfat, terapi estrogen pada wanita pasca menopause, bisfosfonat dan mungkin dimasa yang akan datang dapat diberikan obat-obat kalsimimetik.
Pemberian kalsium pada penderita hiperparatiroidisme primer harus mencukupi, tidak boleh terlalu tinggi maupoun terlalu rendah. Asupan kalsium yang terlalu rendah akan merangsang sekresi PTH lebih lanjut.

Sindrom Hiperparatiroid Familial
Sekitar 10% kasus hiperparatiroid primer, disebabkan oleh kelainan genetik, seperi Neoplasia Endokrin Multipel (MEN) tipe I (Sindrom Wermer), MEN tipe IIA (Sindrom Sipple) dan Sindrom Rahang-Hiperp[aratiroidisme.
MEN I pertama kali ditemukan oleh Wermer pada tahun 1954, diturunkan secara otosomal dominan dan ditandai oleh tumor paratiroid, hipofisis anterior dan pankreas. Tumor hipofisis yang tersering adalah prolaktinoma dan kadang-kadang menyebabkan akromegali dan Sindrom Cushing akibat sekresi hormon pertumbuhan dan ACTH yang berlebihan. Tumnor pankreas pada MEN I umumnya dalam bentuk islet cell tumours yang sering meningkatkan sekresi gastrin sehingga menimbulkan Sindrom Zollinger-Ellison dan kadang-kadang juga menyebabkan hipersekresi insulin sehingga menimbulkan hipoglikemia puasa.
MEN IIA, pertama kali ditemukan oleh Sipple pada tahun 1961, bersifat otosomal dominan dan ditandai oleh karsinoma tiroid meduler (MTC), faeokromositoma bilateral dan hiperplasia paratiroid. MTC merupakan kelainan yang dominan pada MEN IIA dan sering mengakibatkan kematian akibat metastasisnya. Sedangkan hiperparatiroidisme merupakan kelainan yang jarang terdapat pada MEN IIA.
Sindrom tumor rahang-hiperparatiroidisme merupakan kelainan yang pertama kali ditemukan oleh Jackson pada tahun 1958, diturunkan secara otosomal dominan dan saat ini sudah diketahui bahwa kelainannya terletak pada kromosom 1q21-q3. Penyakit ini ditandai dengan hiperkalsemia yang berat sejak anak-anak dengan adenoma soliter paratiroid yang besar. Kelainan tulang pada sindrom ini sangat eksklusif hanya menyerang maksila dan mandibula.

Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH)
FHH merupakan kelainan otosomal dominan yang ditandai oleh hiperkalsemia dan hipokalsiuria relatif. Kelainan ini bersifat asimtomatik. Secara biokimia, kelainan ini ditandai oleh peningkatan kadar kalsium serum, ekskresi kalsium urin yang normal dan kadar PTH dan 1,25(OH)2D yang juga normal.
Paratiroidektomi, biasanya hanya memberikan efek normokalsemik yang sementara, walaupun demikian, tetap diindikasikan pada keadaan :
1. Hiperparatiroidisme primer pada neonatus akibat dosis ganda gen FHH,
2. Orang dewasa dengan pankreatitis berulang
3. Anak-anak atau orang dewasa dengan hiperkalsemia menetap > 14 mg/dl.


HIPERPARATIROIDISME SEKUNDER DAN TERSIER
Secara fisiologik, hormon PTH berfungsi memobilisasi kalsium dan fosfat dari tulang, meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus distal ginjal, menurunkan reabsorpsi fosfat dan meningkatkan produksi 1,25(OH)2D di tubulus proksimal ginjal. Sebaliknya kadar kalsium, fosfat dan 1,25(OH)2D akan mengatur sekresi PTH baik secara langsung maupun tidak langsung. Kalsium mengatur sekresi PTH melalui aktifasi reseptor kalsium (CaR) pada permukaan paratiroid yang menghasilkan peningkatan sekresi PTH pada keadaan hipokalsemia dan penurunan produksi dan sekresi PTH pada peningkatan kalsium intraseluler. Perubahan kadar kalsium serum juga dapat mengatur sintesis PTH pada tingkat seluler yaitu pada transkripsi pre-pro-PTH dan secara langsung mengatur proliferasi sel kelenjar paratiroid.
Berbeda dengan kalsium, walaupun 1,25(OH)2D dapat meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat di usus, tetapi tidak dapat secara langsung mengatur produksi PTH. Secara tidak langsung, 1,25(OH)2D dapat menekan transkripsi gen PTH dan pertumbuhan sel melalui reseptor vitamin D (VDR).
Hiperparatiroidisme sekunder, merupakan kelainan yang didapat yang timbul akibat hipokalsemia yang lama yang dapat terjadi pada gagal ginjal terminal, defisiensi vitamin D maupun keadaan resisten terhadap vitamin D. Keadaan ini ditandai oleh peningkatan kadar PTH yang tinggi sekali dengan kadar kalsium serum yang normal atau rendah.
Keadaan hipokalsemia yang lama akan menyebabkan perubahan pada kelenjar paratiroid menjadi otonom dan berkembang menjadi keadaan sepertri hiperparatiroidisme primer; keadaan ini disebut hiperparatiroidisme tersier.
Hiperparatiroidisme tersier harus dibedakan dengan hiperparatiroidfisme sekunder yang refrakter. Pada hiperparatiroidisme sekunder yang refrakter, sekresi PTH tetap tak dapat ditekan walaupun kelainan metaboliknya sudah diperbaiki. Baik pada hiperparatiroidisme tersier maupun hiperparatiroidisme sekunder yang refrakter, kelenjar paratiroid berada dalam keadaan hiperfungsi yang tidak memberikan respons yang baik oleh regulator fisiologik. Perubahan-perubahan pada tinbgkat jaringan, seluler dan molekuler diduga berperan pada keadaan ini, seperti peningkatan jumlah sel paratiroid, perubahan mekanisme pada reseptor kalsium di kelenjar paratiroid dan perubahan fungsi VDR. Selain itu, hiperfosfatemi dan resistensi organ target terhadap PTH juga dapat menyebabkan hiperparatiroidisme persisten walaupun telah diberikan terapi kalsium dan vitamin D.


HIPERKALSEMIA PADA KEGANASAN

HIPERKALSEMIA HUMORAL PADA KEGANASAN
(HUMORAL HYPERCALCEMIA OF MALIGNANCY, HHM)
Istilah HHM digunakan untuk mendeskripsikan sindrom klinik yang ditandai oleh hiperkalsemia yangdisebabkan oleh sekresi faktor kalsemik oleh sel kanker. Saat ini istilah HHM dibatasi untuk hiperkalsemia akibat peningkatan produksi Parathyroid Hormon related Protein (PTHrP).
Parathyroid-hormone-related protein (PTHrP) pertama kali diketahui sebagai penyebab hiperkalsemia pada keganasan. Protein ini memiliki 8 dari 13 asam amino pertama yang sama dengan PTH, sehingga dapat mengaktifkan reseptor PTH. Dibandingkan dengan PTH yang hanya memiliki 84 asam amino, PTHrP yang terdiri dari 3 isoform, memiliki jumlah asam amino yang lebih banyak, masing-masing 139, 141 dan 174 asam amino. Karena PTHrP juga dapat berikatan dengan reseptor PTH, maka aksi biologiknya juga sama dengan PTH, yaitu akan menyebabkan hiperkalsemia, hipofosfatemia dan peningkatan resorpsi tulang oleh osteoklas. Walaupun demikian, ada reseptor PTH yang tidak dapat diikat oleh PTHrP, yaitu reseptor PTH-2. Demikian juga, ada pula reseptor PTHrP yang tidak dapat berikatan dengan PTH yaitu reseptor PTHrP yang terdapat di otak dan kulit. Selain itu, ada beberapa perbedaan aksi biologik PTHrP dibandingkan dengan PTH, yaitu PTH akan meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal, sedangkan PTHrP tidak, sehingga akan terjadi hiperkalsiuria. Selain itu, PTHrP juga tidak meningkatkan produksi 1,25(OH)2D dan absorpsi kalsium di ginjal. Di tulang, PTH akan meningkatkan aktifitas osteoblas dan osteoklas, sedangkan PTHrP hanya meningkatkan aktifitas osteoklas, sehingga resorpsi tulang tidak diimbangi oleh formasi yang adekuat.
Beberapa tumor yang secara spesifik menghasilkan PTHrP adalah karsinoma sel skuamosa, ginjal dan payudara. Pada hiperkalsemia akibat keganasan, akan didapatkan peningkatan kadar PTHrP dan hiperkalsemia, sedangkan kadar PTH akan ditekan. Pada hiperparatiroidisme, kadar PTH akan meningkat, sedangkan PTHrP tetap normal. Oleh sebab itu, kadar PTHrP dapat digunakan sebagai parameter keberhasilan terapi dan pembedahan keganasan yang bersangkutan.
Dalam keadaan normal, PTHrP yang beredar didalam tubuh sangat rendah, dan nampaknya tidak berperan pada metabolisme kalsium. Walaupun demikian, PTHrP diduga berperan pada proses fisiologik lokal dari sel-sel dan jaringan penghasilnya, misalnya jaringan fetal, rawan sendi, jantung, ginjal, folikel rambut, plasenta dan epitel permukaan. Pada payudara normal, PTHrP berperan pada morfogenesis payudara.
Penatalaksanaan terhadap HHM secara umum meliputi :
1. Mengurangi massa tumor,
2. Mengurangi resorpsi tulang oleh osteoklas
3. Meningkatkan klirens kalsium di ginjal


HIPERKALSEMIA DAN DESTRUKSI TULANG PADA KEGANASAN
Pada HHM, hiperkalsemia tidak diikuti dengan destruksi tulang. Bila selain hiperkalsemia juga didapatkan destruksi tulang, maka harus dipikirkan 3 kemungkinan, yaitu :
1. Produksi berbagai sitokin yang meningkatkan kerja osteoklas, misalnya pada mieloma multipel,
2. Peningkatan produksi 1,25(OH)2D, misalnya pada beberapa tipe limfoma,
3. Metastasis sel tumor ke tulang, biasanya pada tumor-tumor padat.

Pada mieloma multipel, sel-sel mieloma didalam sumsum tulang akan meproduksi berbagai sitokin yang akan mengaktifkan osteoklas pada endosteal yang berdekatan. Sitokin utama yang dihasilkan adalah limfotoksin, selain juga IL-1 dan IL-6. Selain melalui berbagai sitokin tersebut, pada mieloma multipel juga terjadi peningkatan PTHrP.
Hiperkalsemia juga sering terjadi pada beberapa jenis limfoma, seperti Penyakit Hodgkin, limfoma sel-B, limfoma sel-T dan limfoma Burkit. Berbagai faktor yang dihasilkan oleh sel limfoma diduga berperan pada patogenesis hiperkalsemia, seperti sitokin-sitokin yang meningkatkan resorpsi tulang, PTHrP dan peningkatan produksi 1,25(OH)2D.
Tumor-tumor padat sering menyebar dan bermetastasis ke tulang. Tulang merupakan organ ketiga yang sering dihinggapi metastasis tumor setelah hati dan paru. Beberapa tumor yang sering metastasis ke tulang adalah tumor payudara, paru dan prostat. Ada 2 bentuk metastasis ke tulang, yaitu metastasis osteoblastik dan metastasis osteolitik. Metastasis osteolitik merupakan keadaan klinik yang bermakna karena dapat menyebabkan fraktur patologik dan hiperkalsemia. Pada keadaan metastasis tulang, maka terapi kuratif sangat kecil hasilnya, sehingga terapi yang diberikan hanya bersifat paliatif.

Metastasis ke tulang, pada umumnya terjadi secara hematogenik. Ada beberapa teori yang menerangkan mekanisme metastasis ke tulang, yaitu :
1. Adanya pleksus Batson (Batsons venous system) yang tersebar disepanjang vertebra.
2. Sinusoid sumsum tulang banyak mengandung mikrokapiler dan berakhir dengan endotel selapis sehingga memudahkan sel kanker lewat dan bersarang di tulang.
3. Adanya bone derived factors, yang secara invitro bersifat kemotaksis, menyebabkan adesi dan agregasi serta merangsang pertumbuhan sel kanker tertentu, sehingga sel kanker cenderung bersarang di tulang.
4. Beberapa sitokin yang bersifat pendorong pertumbuhan bagi sel kanker, ternyata terdapat di sumsum tulang dengan konsentrasi yang tinggi.
5. Diduga sel kanker mempunyai reseptor tulang.

Migrasi sel tumor dari aliran darah ke tulang akan berlangsung dalam beberapa tahap :

1. Perlekatan sel tumor pada membran basalis,
2. Produksi enzim proteolitik, termasuk metaloproteinase matriks, oleh sel tumor yang akan merusak membran basalis,
3. Migrasi sel tumor melewati membran basalis,
4. Produksi berbagai mediator yang akan meningkatkan kerja osteoklas.


HIPERKALSEMIA DAN HIPERKALSIURIA PADA IMOBILISASI
Hiperkalsiuria adalah adanya peningkatan ekskresi kalsium urin 24 jam > 300 mg pada laki-laki dan > 250 mg pada wanita.
Hiperkalsemia pada imobiulisasi (Hypercalcemia of Immobilization =HCI) pertama kali diperkenalkan oleh Albright pada tahun 1941. sindrom ini meliputi peningkatan kadar kalsium serum, hiperkalsiuria, peningkatan ekskresi hidroksi prolin urin, osteopeni, nefrolitiasis dan gagal ginjal. Paling sering terjadi pada trauma tulang punggung, polimielitis, strok atau pada pasien yang mengalami imobilisasi karena dipasang traksi dan lain-lain.
Dari suatu studi yang dilakukan Sato, diketahui bahwa terdapat hubungan yang erat antara insidensi fraktur pangkal paha (hip fractur) dengan pasca strok. Terutama pada wanita usia lanjut yang mengalami jatuh. Insidensi fraktur pangkal paha ini sekitar 4-15% dan 79% terjadi pada sisi yang mengalami kelumpuhan (hemiplegia). Penurunan massa tulang rata-rata terjadi 11,3 minggu pasca stroke. Pada 484 minggu pasca strok, sisi hemiplegi akan kehilangan massa tulang 21% sedangkan sisi normal 4,5%. Hasil pemeriksaan densitometri massa tulang memperlihatkan bahwa densitas massa tulang sisi yang tidak mengalami kelumpuhan pada pasien paca stroke menaglami penurunan dibanding orang normal. Pada leher femur terdapat perbedaan densitas massa tulang sisi hemiplegi dengan non hemiplegi yaitu 6,3% pada wanita pasca stroke mempunyai korelasi dengan luasnya lesi pada otak (hemisfer korteks serebri). Kadar 25(OH)D pada pasien pasca stroke juga mengalami penurunan. Hal ini disebabkan masukan yang kurang dan pasien tidak terpapar dengan sinar ultraviolet (pada perawatan di rumah, 75% pasien tidak terpapar dengan matahari sedangkan yang dirawat di rumah sakit 100%).
Kadar 25(OH)D merupakan pemeriksaan yang sensitif untuk menentukan indeks kandungan vitamin D aktif. Kadar normal 25(OH)D didalam serum > 20ng. Defisiensi 25(OH)D bila kadarnya < 10ng dan insufisiensi bila 10-20ng. Pada pasien pasca stroke dengan hemiplegi dalam studi ini ditemukan :
1. 64% pasien rawat jalan dan 82% pasien rawat inap mengalami defisiensi 25(OH)D [17% pasien rawat jalan dan 47% pasien rawat inap, kadar 25(OH)D]
2. 31% pasien rawat jalan dan 16% rawat inap mengalami insufisiensi 25(OH)D
Di Amerika, Inggris dan Jepang, pasien usia lanjut dengan penyakit kronik yang jarang keluar rumah ternyata mengalami defisiensi vitamin D.
Pada beberapa kasus ditemukan peningkatan kadar hormon paratiroid karena kompensasi terjadinya defisiensi 25(OH)D.
Sorva dan kawan-kawan melakukan penelitian pada pasien usia lanjut yang mengalami imobilisasi. Studi tersebut mendapatkan bahwa peningkatan resorpsi tulang tidak disebabkan oleh hiperparatiroidisme sekunder tetapi terjadi peningkatan resorpsi primer. Pemberian vitamin D tidak memperlihatkan efek yang diharapkan. Mobilisasi segera ternyata dapat mengurangi efek dari imobilisasi ini.

Patogenesis hperkalsiuria pada imobilisasi
Mekanisme pasti hiperkalsemia dan hiperkalsiuria pada imobilisasi masih belum jelas. Tetapi peningkatan proses resorpsi massa tulang melalui aktivasi osteoklas atau penurunan proses formasi massa tulang. Secara histologi pada biopsi tulang panggul ditemukan peningkatan jumlah osteoklas dan mencapai puncaknya 16 minggu setelah imobilisasi. Hal ini juga bersamaan dengan peningkatan sekresi hidroksiprolin urin. Formasi tulang menurun dengan bukti pengurangan osteosit dan mineralisasi tulang.
Imobilisasi menginduksi hiperkalsemia seperti high bone turn over pada anak dan orang tua. Hal ini dapat diketahui dengan mnegukur ion kalsium dan kalsium nonionik. Peningkatan kalsium serum ini mempunyai korelasi yang erat dengan indeks Barthel. Secara meyakinkan ditemukan peningkatan konsentrasi pyrinoline crosslinked carboxyterminal telopeptide (ICTP). ICTP adalah suatu kolagen tipe I dan merupakan petanda aktivasi resorpsi tulang oleh osteoklas. Adanya hiperkalsemia ini akan menghambat sekresi hormon paratiroid. Jadi akan ditemukan kadar hormon paratiroid rendah atau normal. Kadar 1.25D dan 25D akan mengalami defisiensi atau insifisiensi karena intake yang buruk, kurang mendapat inar matahari atau karena keduanya.
Aktivitas dan imobilisasi mempunyai pengaruh pada tulang. Menurut hukum Wolfe’s formasi dan resorpsi tulang dipengaruhi secara langsung oleh stres lokal pada tulang. Stres (tekanan) terutama pada tulang penyangga tubuh dan regangan kontraksi otot. Terdapat 4 model yang sering dipakai untuk melihat pengaruh imobilisasi pada tulang yaitu istirahat total, lingkungan bebas gaya gravitasi (ruang angkasa), paralisis, imobilisasi sebagian seperti pada traksi. Semua keadaan initerbukti meningkatkan kehilangan massa tulang. Pada percobaan binatang, kehilangan massa tulang mulai terjadi sekitar 30 jam setelah imobilisasi. Penurunan massa tulang ini bervariasi yaitu mulai hari ketiga sampai hari ke 10 setelah imobilisasi. Tulang penyangga tubuh paling sering mengalami kehilangan massa tulang. Dalam beberapa minggu akan terjadi kehilangan kalsium total tubuh 4%. Pada minggu 30 – 36 imobilisasi, vertebra akan kehilangan massa tulang sekitar 1% dan kalkaneus sekitar 25 – 45%. Kecepatan kehilangan massa tulang paling tinggi terjadi pada minggu ke 16 imobilisasi. Massa tulang akan kembali normal melalui mobilisasi secara cepat dan adekuat tetapi struktur tulang yang ada tidak sebaik sebelum masa imobilisasi.
Respon tulang terhadap adanya tekanan / stres secara in vivo dibedakan atas tipe mekanik, yaitu :
• Tekanan kompresi akan meningkatkan massa tulang dan regangan akan meningkatkan resorpsi tulang. Jadi osteosit dan osteoblas mempunyai kemampuan untuk memberikan sinyal dalam formasi dan resorbsi tulang.
• Disamping itu terdapat perubahan growth factor (IGF,TGF, BMPs, FGF, PDGF) yang tersimpan dalam tulang.

Potensial elektrik endogen akan menurun karena beban mekanik yang berkurang selama mobilisasi. Hal ini akan mengurangi growth factor. Kekurangan growth factor ini akan mempengaruhi aktivitas osteoblas. Osteoblas akan melepaskan IL-1 dan TNF sehingga memacu aktivasi osteoklas. Damien dan kawan-kawan melakukan studi terhadap tikus yang dilakukan imobilisasi pada kedua tungkai depan. Dari hasil pemeriksaan histomorfometri didapatkan korelasi peningkatan IL-1 dan TNF oleh osteoblas dengan reseptor estrogen. Diduga imobilisasi memberikan efek yang sama dengan defisiensi estrogen. Diduga sinyal elektrik endogen ini memiliki cara kerja seperti estrogen dan memacu aktivitas-aktivitas formasi tulang. Kehilangan beban mekanik ini menyebabkan elektrik endogen akan menurun. Osteoblas melepaskan mediator inflamasi memberikan sinyal ke osteoklas untuk memacu resorpsi tulang.
Peningkatan resorpsi emnyebabkan hiperkalsemia. Hiperkalsemia akan menimbulkan efek umpan balik terhadap hormon paratiroid sehingga kadar hormon paratiroid berkurang. Kadar hormon paratiroid yang rendah mengakibatkan reabsorbsi kalsium di tubulus ginjal menurun sehingga terjadi hiperkalsiuria. Disamping itu hormon kalsitonin akan meningkat untuk menghambat resorpsi tulang yang berlebihan oleh osteoklas. Kalsitonin sendiri diperkirakan mempunyai efek menghambat timbulnya reabsorbsi kalsium di tubulus ginjal. Hal ini semuanya akan menimbulkan suatu keseimbangan negatif dari nitrogen dengan manifestasi peningkatan ekskresi kalsium urin dan feses.
Osteoporosis dapat terjadi setelah imobilisasi yang lama seperti strok atau koma. Pada strok lebih banyak mengenai bagian tubuh yang lumpuh. Pada eksperimen binatang, tungkai yang di imobilisasi dengan cara menggunakan gips akan menimbulkan osteoporosis lokal. Sebaliknya, aktivitas lokal akan menambah massa tulang seperti hipertrofi metatarsal pada penari balet atau peningkatan massa tulang tangan yang dominan pada petenis. Dengan latihan yang teratur ternyata meningkatkan massa tulang.
Dari kedua hal ini terlihat bahwa stres (tekanan) yang diteima oleh tulang-tulang penyangga tubuh mempunyai peranan dalam resorpsi maupun formasi tulang. Lebih lanjut, hilangnya massa tulang karena imobilisasi dapat dikembalikan melalui remobilisasi dengan latihan yang progresif.
Hiperkalsemia jarang terjadi dan biasanya normal kecuali pada imobilisasi berat seperti paraplegi. Hal akan menurunkan reabsorbsi kalsium di tubulus ginjal sehingga menimbulkan hiperkalsiuria. Hiperkaliuria pada imobilisasi merupakan faktor predisposisi pembentukan batu ginjal.
Gallacher SJ dkk yang mendapatkan hiperkalsemia pada pasien yang mengalami imobilisasi dengan sepsis mengajukan postulat bahwa sitokin seperti IL-1 dan TNF memberikan kontribusi pada hiperkalsemia pada imobilisasi ini. Interleukin 1 dan TNF merupakan sitokin yang menstimulasi resorpsi tulang.
David dan kawan-kawan mendapatkan 92% pasien usia lanjut dengan ventilator di ruang perawatan intensif mengalami peningkatan kada N telopeptida urin. Sebanyak 42% kasus tersebut disertai oleh peningkatan hormon paratiroid dengan defisiensi vitamin D, 9% mengalami penurunan kadar hormon paratiroid yang berhubungan dengan imobilisasi serta 49% didapatkan hormon paratiroid normal dan berhubungan defisiensi vitamin D dan imobilisasi.
Kecepatan resorpsi akan menurun secara bertahap sampai tercapainya suatu keseimbangan setelah 1-2 tahun. Pada saat ini biasanya terdapat kehilangan trabekular tulang > 40%. Kehilangan massa tulang sangat cepat pada tulang penyangga tubuh serta trabekular tulang. Secara radiologi akan terlihat pada bulan ke 2 atau 3. lebih cepat pada usia muda atau imobilisasi yang menyeluruh. Bila dilakukan mobilisasi akan memperbaiki massa tulang walaupun proses ini berjalan lambat dan inkomplit.
Pertumbuhan dan remodeling tulang bergantung pada faktor pertumbuhan lokal dan sistemik, tersedianya material serta beban mekanis pada tulang. Densitas dan kekuatan pada tulang berhubungan dengan tekanan/stres lokal yang dikontrol melalui faktor pertumbuhan lokal.

HIPOKALSEMIA
Hipokalsemia adalah penurunan kadar kalsium serum yang dapat terjadi pada beberapa keadaan, seperti hipoparatiroidisme, defisiensi vitamin D, gangguan metabolisme vitamin D, hipomagnesemia dan gagal ginjal akut atau kronik. Dengan melihat kadar hormon PTH, hipokalsemia dapat dikelompokkan kedalam 2 bagian, yaitu hipokalsemia dengan kadar PTH yang rendah (hipoparatiroidisme) dan hipokalsemia dengan kadar PTH yang miningkat (hiperparatiroidisme sekunder).
Secara klinik, gejala utama hipokalsemia adalah peningkatan iritabilitas neuromuskuler yang dapat kesemutan pada ujung-ujung jari dan sekitar mulut. Dalam keadaan lanjut akan didapatkan tanda Chvostek dan Trousseau. Tanda Chvostek adalah twitching pada daerah sekitar mulut bila dilakukan ketokan pada nervus fasialis di anterior telinga. Tanda Trousseau adalah spasme karpal yang terjadi bila dilakukan bendungan lengan dengan menggunakan manset tensimeter pada tekanan 20 mmHg diatas tekanan sistolik selama 3 menit. Spasme karpal yang klasik akan berupa fleksi pergelangan tangan, ekstensi interfalang dan aduksi jari-jari.
Gejala hipokalsemia yang lain adalah kejang otot yang mengenai pinggang, tungkai dan kaki. Pada keadaan yang berat dapat timbul spasme karpopedal spontan (tetani), laringospasme atau bronkospasme, sampai kejang-kejang umum.
Hipokalsemia berat dapat memperpanjang interval QT pada EKG yang reversibel setelah hipokalsemia dikoreksi.

Penatalaksanaan hipokalsemia akut
Penatalaksaan hipokalsemia akut ditenmtukan oleh derajat dan kecepatan timbulnya hipokalsemia. Hipokalsemia ringan (Ca serum 7,5-8,5 mg/dl) yang asimtomatik, cukup diterapi dengan kalsium oral 500-1000 mg tiap 6 jam disertai pengawasan yang ketat. Bila terdapat tetani atau kadar kalsium serum < 7,5 mg/dl, diperlukan pemberian kalsium intravena. Pemberian kalsium glukonat (90 mg kalsium elemental/10ml ampul) lebih disukai daripada kalsium sitrat (272 mg kalsium elemental/10 ml ampul) karena tidak iritatif. Mula-mula, dapat diberikan 1-2 ampul kalsium glukonat dalam 50-100 ml dekstrosa 5% dan diberikan per-infus 5-10 menit. Dosis ini dapat diulang bila masih didapatkan gejala hipokalsemia. Hipokalsemia yang berat dan persisten dapat diberikan kalsium per-drip dalam jangka waktu yang lebih lama, misalnya 15 mg/kgBB kalsium elemental diinfus selama 4-6 jam. Secara praktis dapat dilakukan dengan melarutkan 10 ampul kalsium glukonat dalam 1 liter dekstrosa 5% dan diinfus dengan kecepatan 50 ml/jam (45 mg kalsium elemental/jam). Larutan yang lebih pekat dari 200 mg kalsium elemental/100 ml dekstrosa 5% harus dihindari karena akan bersifat iritatif terhadap vena maupun jaringan disekitarnya bila terjadi ekstravasasi.Pada hiperkalsemia berat dan persisten, juga harus dipikirkan kemungkinan pemberian kombinasi kalsium oral 1-2 gram/hari dan 1,25(OH)2D 0,5-1,0gr/hari. Pada keadaan hipomagnesemia, maka terapi terhadap hipomagnesemia juga harus dilakukan selain terapi terhadap hipokalsemianya.

HIPOPARATIROIDISME
Hipoparatiroidisme adalah produkjsi hormon PTH yang tidak mencukupi untuk mempertahankan kadar kalsium ekstraseluler dalam batas normal. Secara umum, penyebab hipoparatiroidisme dapat dibagi dalam 4 kelompok, yaitu :
i. Kelenjar paratiroid yang tidak berkembang,
ii. Destruksi kelenjar paratiroid,
iii. Penurunan fungsi kelenjar parartiroid,
iv. Aksi PTH yang terganggu.

Secara klinis, hipoparatiroidisme akan menunjukkan gejala-gejala hipokalsemia pada berbagai tingkatan tergantung pada derajat hipoparatiroidismenya dan hipokalsemianya.
Secara biokimia, akan tampak gambaran hipokalsemia, hiperfosfatemia, PTH yang rendah atau tidak terdeteksi, dan kadar 1,25(OH)2D yang rendah. Untuk membedakan dengan PTH yang resisten, dapat dilakukan tes Ellsworth-Howard, yaitu dengan pemberian PTH bioaktif dan akan tampak peningkatan ekskresi cAMP urin dan fosfat urin.
Pada gambaran radiologik dan CT-scan kepala, akan tampak kalsifikasi basal ganglia.
Penatalaksanaan hipoparatiroidisme bertujuan untuk memperbaiki kadar kalsium dan fosfat serum senormal mungkin. Dalam hal ini dapat diberikan preparat kalsium dan vitamin D. Pada umumnya kebutuhan kalsium elemental adalah 1 g/hari. Dengan membaiknya kadar kalsium plasma, maka hiperkalsiuria akan bertambah karena efek PTH di ginjal tidak ada. Bila hiperkalsiuria tetap terjadi dan kadar kalsium plasma tidak dapat mencapai kadar 8 mg/dl, maka dapat ditambahkan diuretik tiazid. Bila kadar kalsium serum sudah normal, sedangkan kadar fosfat serum tetap diatas 6 mg/dl, maka perlu diberikan antasid yang tidak diabsorpsi untuk mengurangi hiperfosfatemia dan mencegah kalsifikasi metastatik.

PSEUDOHIPOPARATIROIDISME
Pseudohipoparatiroidisme (PHP) adalah keadaan klinik yang secara biokimia ditandai oleh gambaran hipoparatiroidisme, yaiutu hipokalsemia dan hiperfosfatemia, tetapi sekresi PTH meningkat dan jaringan target tidak berespons terhadap aktifitas biologik PTH. Seringkali PHP disertai dengan kelainan perkembangan yang disebut Albright’s hereditary osteodystrophy (AHO) yang terdiri dari tubuh pendek, muka bundar, obesitas, brakidaktili dan osifikasi subkutan. Untuk membedakan dengan hipoparatiroidisme, dapat dilakukan tes Ellsworth-Howard (lihat diatas).

HIPOMAGNESEMIA
Hipomagnesemia ternyata ditemukan lebih banyak dari dugaan sebelumnya. Umumnya hipomagnesemia terjadi akibat pembuangan yang berlebihan baik lewat saluran cerna maupun ginjal. Pembuangan Mg lewat saluran cerna, biasanya disebabkan oleh vomitus, diare, sindrom malabsorpsi dan reseksi usus. Sedangkan ekskresi Mg lewat urin tergantung dari reabsorpsi di tubuluh yang bersifat proporsional dengan Natrium dan Kalsium. Pembuangan Mg yang berlebihan lewat urin akan dipengaruhi oleh terapi cairan terutama NaCl 0,9%, kelebihan cairan dalam tubuh dan hiperaldosteronisme primer. Hiperkalsemia dan hiperkalsiuria juga akan menghambat reabsorpsi Mg di ginjal sehingga akan meningkatkan ekskrresi Mg dan hipomagnesemia. Penyebab lain ekskresi Mg yang berlebihan adalah diuresis osmotik, misalnya akibat steroid dan juga diabetes melitus.
Secara klinis, hipomagnesemia ditandai oleh hipereksitabilitas neuromuskuler, termasuk tetani dan dapat ditandai oleh tanda Chvostek dan Trousseau. Pada EKG akan didapatkan perpanjangan interval PR dan QT dan Aritmia.
Secara laboratoris, akan didapatkan hipokalemia karena hipomagnesemia akan menyebabkan kehilangan K intrasel dan gangguan konservasi K oleh ginjal. Hipokalsemia juga merupakan gejala utama hipomagnesemia. Dalam keadaan normal perubahan kadar Mg yang akut akan mempengaruhi sekresi PTH sama dengan perubahan kadar kalsium. Penurunan kadar Mg yang akut akan merangsang sekresi PTH, sebaliknya hipermagnesemia akan menghambat sekresi PTH. Walaupun demikian, hipomagnesemia kronik akan mengganggu sekresi PTH dan hal inilah nampaknya yang menjadi penyebab hipokalsemia pada hipomagnesemia. Selain itu, hipokalsemia akibat hipomagnesemia juga menunjukkan resistensi pada ginjal dan tulang terhadap pemberian PTH eksogen, kalsium dan vitamin D. Resistensi terehadap vitamin D, kemungkinan disebabkan oleh gangguan metabolisme vitamin D karena kadar 1,25(OH)2D rendah. Resistensi ini akan menghilang setelah diberikan derapi Mg beberapa hari.
Pengobatan hipomagnesemia yang simtomatik dapat diberikan injeksi 2 g MgSO4.7H2O (16,7 mEq) 50% intra-muskuler tiap 8 jam atau drip intravena 48 mEq/24 jam, karena injeksi intramuskuler sangat nyeri. Terapi harus dilanjutkan sampai gejala klinik, hipokalemia dan hipokalsemia teratasi. Kadar Mg serum yang normal tidak menunjukkan defisit Mg total dalam tubuh sudah teratasi, karena Mg ekstraseluler hanya 1% dari total Mg tubuh, dan sebagian besar berada intraseluler. Pada penderita hipomagnesemia yang disertai kejang, harus diberikan injeksi 8-16 mEq Mg intravena dalam 5-10 menit, dilanjutkan drip Mg 48 mEq/24 jam. Pemberian Mg harus berhati-hati pada penderita gangguan fungsi ginjal, bila perlu dosisnya diturunkan. Pada penderita dengan kehilangan Mg yang kronik, dapat diberikan Mg elemental 300-600 mg dalam dosis terbagi untuk mencegah efek katartik Mg.


RIKETS DAN OSTEOMALASIA
Rikets adalah gangguan mineralisasi matriks tulang (osteoid) pada tulang yang sedang tumbuh yang menyerang baik epifisis maupun tulang kortikal dan trabekular yang baru. Sedangkan, osteomalasia adalah gangguan mineralisasi osteoid setelah pertumbuhan tulang berhenti, tetapi hanya terjadi pada tulang, tidak pada epifisis. Gangguan mineralisasi, baik pada rikets maupun osteomalasia, biasanya terjadi akibat gangguan deposisi kalsium dan fosfat pada matriks tulang.
Penyebab osteomalasia antara lain :
- Defisiensi kalsium,
- Defisiensi vitamin D
- Menurunnya absorpsi vitamin D pada penyakit gastrointestinal dan hepatobilier,
- Peningkatan katabolisme vitamin D akibat obat-obatan yang meningkatkan kerja enzim-enzim oksidase hati, misalnya anti konvulsan dan rifampisin,
- Gangguan tubulus ginjal yang disertai ekskresi fosfat, seperti sindrom Fanconi, RTA dsb,
- Penggunaan antasida yang mengandung almunium yang kronik, sehingga terjadi deplesi fosfat,

Defisiensi kalsium berhubungan dengan asupan yang kurang, gangguan absorpsi di saluran cerna dan nutrisi parenteral total yang tidak mengandung kalsium secara cukup. Gangguan absorpsi kalsium dapat terjadi akibat diet tinggi serat atau banyaknya kompleks kalsium fitat di dalam usus.
Untuk pengobatan, harus diberikan kalsium oral 1-2 g/hari. Pada bayi yang masih menyusui dapat diberikan kalsium oral 30 mg/kgBB/hari.
Secara klinik, osteomalasia ditandai oleh nyeri tulang yang bersifat umum dan secara radiologik akan tampak gambaran demineralisasi generalisata ringan atau patah tulang iga multipel dengan permbentukan kalus yang buruk (psedofraktur).
Pada anak-anak yang menderita rikets, akan didapatkan kelemahan otot, tetani, kaki yang bengkok (bowing legs), sendi kostokondral yang prominen yang disebut rachitic rosary. Pada kepala akan didapatkan kalvarium yang melunak yang disebut kraniotabes, dan keterlambatan pertumbuhan gigi yang permanen.
Pada daerah tropik, sinar ultraviolet mudah didapatkan, sehingga pembentukan vitamin D dibawah kulit dari prekursor kolesterol mencukupi. Kemudian hati akan melakukan hidroksilasi pada posisi 25 dan ginjal pada posisi 1, sehingga terbentuk 1,25 dihidroksivitamin D (kalsitriol) yang merupakan metabolit vitamin D yang aktif.